[发明专利]用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法无效
| 申请号： | 200980134920.X | 申请日： | 2009-06-29 |
| 公开（公告）号： | CN102137857A | 公开（公告）日： | 2011-07-27 |
| 发明（设计）人： | S·切斯科-肯恰恩;J·S·格林;N·S·马尼;C·M·马普斯;D·C·帕尔默;D·J·皮佩尔;T·肖;D·布罗吉尼;S·罗赫纳 | 申请（专利权）人： | 詹森药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D403/04 | 分类号： | C07D403/04;A61K31/506 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 李进;艾尼瓦尔 |
| 地址： | 比利时*** | 国省代码： | 比利时;BE |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用于 制备 苯并咪唑 嘧啶 衍生物 方法 | ||
1.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的方法
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、-CF3、-OCF3、-CN、卤基、-NO2、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)苯基、-C(O)NRaRb、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-C(O)NRaRb和-NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
X1为C-RC；其中Rc选自H、甲基、羟甲基、二甲基氨基甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基和环丁基；
X2为N；
n为1或2；
Z选自N、CH和C(C1-4烷基)；
R6选自H、C1-6烷基和单环环烷基；
R8选自H和C1-4烷基；
R9、R10和R11各自独立地选自H和C1-4烷基，
所述方法包括：
使式(V)化合物与还原剂系统，在溶剂中，在约0℃至约25℃范围内的温度下反应，以得到式(VI)化合物；以及
使式(VI)化合物与式(VII)化合物在存在氧化剂系统的情况下，在溶剂中，在约25℃至约100℃范围内的温度下反应。
2.一种用于制备式(I-A)化合物或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的方法
所述方法包括：
使式(V-S)化合物与还原剂系统，在溶剂中，在约0℃至约25℃范围内的温度下反应，以得到式(VI-S)化合物；
使式(VI-S)化合物与式(VII-A)化合物在存在氧化剂系统的情况下，在溶剂中，在约25℃至约100℃范围内的温度下反应，以得到式(I-A)化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述还原剂系统选自Diabl-H以及镍和氢源。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述还原剂系统为DIBAL-H，其中所述DIBAL-H的存在量的范围是约1.0至约5.0摩尔当量，并且其中所述使式(V-S)化合物反应中的所述溶剂选自无水甲苯和无水THF。
5.根据权利要求4所述的方法，其中DIBAL-H的存在量为约2.5摩尔当量。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述还原剂系统为镍和氢源，其中所述氢源为甲酸，并且其中所述使式(V-S)化合物反应中的所述溶剂是水。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述镍的存在量为约200重量％，并且其中所述甲酸过量存在。
8.根据权利要求2所述的方法，其中使式(V-S)化合物与所述还原剂系统在约5至约25℃的温度下反应。
9.根据权利要求2所述的方法，其中式(VII-A)化合物是作为其对应游离碱存在。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(VII-A)化合物的存在量的范围是约1.0至约1.25摩尔当量。
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