[发明专利]化合物251

说明书

发明领域

本发明涉及式I化合物及其盐：

式I

在一些实施方案中，本发明涉及PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3蛋白激酶活性或酶功能的抑制剂或调节剂。在其它一些实施方案中，本发明涉及包含本文中公开的化合物的药物组合物，及它们在预防和治疗PIM激酶相关的病症和疾病，优选癌症中的用途。

背景技术

PIM-1基因是首先确认为莫洛尼式小鼠白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤中的前病毒插入位点。PIM-1基因翻译Ser/Thr蛋白激酶。已知的PIM激酶家族还包括PIM-2和PIM-3。小鼠研究表明PIM激酶生理地与生长因子和细胞因子信号传导有关。大量造血细胞肿瘤如髓细胞和淋巴细胞白血病及淋巴瘤中出现失控的PIM激酶表达。PIM激酶也在前列腺癌和胰腺癌等实体瘤和表达PIM-1形成T-细胞淋巴瘤的转基因小鼠中表达。Dhanasekaran等人，(2001).Nature 412：822-826和Li等人(2006)Cancer Res 66：6741-6747。因此，认为PIM激酶抑制剂将用于治疗和/或预防癌症。因此，需要确认PIM激酶的抑制剂。

发明概述

本发明涉及式I化合物及其盐：

式I

在一些实施方案中，本发明涉及PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3蛋白激酶活性或酶功能的抑制剂或调节剂。在其它一些实施方案中，本发明涉及包含本文中公开的化合物的药物组合物，及它们在预防和治疗PIM激酶相关的病症和疾病，优选癌症中的用途。

发明详述

本发明涉及治疗或预防癌症的方法，包括：

a)提供包含用于抑制PIM激酶的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：

式I，

其中：

R¹选自碳环基、芳基和杂环基，其中R¹被一个或多个、相同或不同的R²任选取代；

R²选自C_1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R²被一个或多个、相同或不同的R³任选取代；

R³选自C_1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R³被一个或多个、相同或不同的R⁴任选取代；

R⁴选自C_1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R⁴被一个或多个、相同或不同的R⁵任选取代；和

R⁵选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基；和