[发明专利]具有相对低的离子强度的药物组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求根据35U.S.C.§119的于2008年9月3日提交的美国临时专利申请No.61/093,900的优先权，将其全部内容并入本文作为参考。

发明的技术领域

本发明涉及具有相对低的离子强度的药物组合物，该相对低的离子强度引起组合物防腐的改善。更特别的是，本发明涉及眼用、耳用或鼻用的药物组合物(例如多剂量水性眼用组合物)，其被配制成包含防腐剂、治疗剂或两者皆有以及相对低浓度的离子型溶质。

发明背景

本发明涉及药物组合物、特别是眼用组合物，其被配制为具有足够的抗微生物活性，以满足美国药典(“USP”)和其它国家的类似准则的防腐效力要求。实现防腐的能力是基于一种或多种抗微生物剂或防腐剂和相对低量的离子型溶质的独特组合。

许多药物组合物需要是无菌的(即基本上不含细菌、真菌和其它病原性微生物)。此类组合物的实例包括：注射至人或其它哺乳动物体内的溶液剂和混悬剂；局部应用于伤口、擦伤、烧伤、疹、外科切口或其它皮肤受损病症的乳膏剂、洗剂、溶液剂或其它制剂；以及多种类型的直接应用于眼(例如人工泪液、灌洗液和药品)或应用于与眼接触的装置(例如隐形眼镜)的组合物。

上述类型的组合物可以通过本领域技术人员众所周知的方法在无菌条件下制备。但是，一旦打开产品包装，内含的组合物即暴露在空气和其它可能的微生物污染源(例如人类患者的手)中，产品的无菌性可能受到影响。此类产品典型地被患者多次应用，并且因此经常被认为具有“多剂量”的性质。

由于多剂量产品频繁、重复地暴露于微生物污染风险下，需要应用某种方法来防止污染的发生。所用的方法可以是：(i)防止组合物中微生物增殖的化学试剂，其在本文中称为“抗微生物防腐剂”；或(ii)预防或减少微生物到达容器内的药物组合物的风险的包装系统。

现有的多剂量组合物通常含有一种或多种抗微生物防腐剂，以防止细菌、真菌和其它微生物的增殖。目前已知有很多不同的防腐剂，并且选择特别的组合物需要的一种或多种防腐剂可能是困难的并且可能涉及多个竞争因素。

作为一个实例，通常需要应用较低浓度的防腐剂以将可能由一种(或多种)防腐剂引起的任何毒性最小化，但是，为了获得更好的防腐效力，通常需要更高浓度的防腐剂。作为另外的或可选择的实例，某些防腐剂显示出或多或少的效力，这取决于条件(例如pH、张力等)或特别的药物组合物中存在的成分。

由于这些竞争因素和/或困难，希望提供药物组合物，特别是眼用、耳用和/或鼻用的药物组合物(例如水溶液剂、混悬剂或凝胶剂)，其促进那些组合物中一种或多种防腐剂的效力。

发明概述

因此，本发明公开了包含抗微生物防腐剂和水的药物组合物。抗微生物防腐剂典型地受离子强度的显著影响，并且优选选自山梨酸化合物(sorbate)、非聚合的二季铵化合物或其组合。该组合物典型地是水性的并且组合物的离子强度典型地小于0.20、更优选小于0.12并且甚至更优选小于0.08mol×L^-1。当存在非聚合的二季铵化合物时，其是典型地包含磷酸基团的非聚合的二季铵化合物。本发明的组合物作为多剂量组合物也是非常理想的。

该组合物优选包含治疗剂。在一个实施方案中，治疗剂是更易溶的，并且在较低pH水平时可能实质上是更易溶的。在该实施方案中，组合物的pH典型地小于7.0、更典型地小于6.0、甚至更典型地小于5.5并且仍然更典型地小于5.2。此类治疗剂的一个实例是坦度螺酮。

发明详述

本发明旨在提供含有一种或多种抗微生物防腐剂的防腐药物组合物，其中一种或多种防腐剂的防腐效力受离子强度的显著影响。因此，通过将组合物配制成低离子强度来保持或加强一种或多种防腐剂的效力。该组合物还典型地包含一种或多种治疗剂或成分和/或干扰多种常规防腐剂的防腐效力的组合物的条件。

除非另有说明，否则成分的百分数用重量体积百分数(w/v％)表示。

将本发明的药物组合物配制成整体上保持为低离子强度。这通过将离子型成分或溶质的数目和/或浓度维持在相对低的水平来实现。此类离子型成分的实例包括离子型盐，例如氯化钠(NaCl)。离子型溶质的进一步的实例包括氯化钾、氯化镁和氯化钙。