[发明专利]作为NK3拮抗剂的异喹啉酮衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及可用于治疗、特别是治疗精神病的化合物，含有所述化合物的组合物，和包括施用所述化合物的治疗疾病的方法。

背景技术

目前批准的抗精神病药物的共同特点是减少脑中的多巴胺信号传导。这是通过多巴胺D2受体拮抗作用或部分激动作用实现的。第一代（也称为“典型的”）抗精神病药物常常有锥体束外副作用，因此这些药物的使用已经减少。第二代或“非典型的”抗精神病药物，除了D2受体亲和性之外，还对血清紧张素受体2A（5-HT_2A）有亲和性。一些非典型抗精神病药物还对6-HT_2C、5-HT₆或5-HT₇受体有亲和性。非典型抗精神病药物产生的锥体束外副作用较少，但仍受到增重和QT_C作用的妨碍。非典型抗精神病药物的实例有氯氮平、奥氮平和利培酮。

最近，神经激肽受体被建议作为CNS疾病的靶物[Albert, Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004]。神经激肽（或速激肽）是一族神经肽，包括P物质（SP）、神经激肽A（NKA）和神经激肽B（NKB）。这些物质的生物作用主要通过结合与活化三种神经激肽受体NK1、NK2和NK3来发挥。虽然可能存在一些交叉反应度，但SP对于NK1具有最高的亲和性，并被认为是其内源性配体，NKA对于NK2、NKB对于NK3也是如此。

NK3主要集中表达在以下区域，包括皮质区，例如额面皮质、顶叶皮质和扣带皮质；扁桃体的核，例如基底核、中央核和外侧核；海马；中脑结构，例如被盖腹侧区、黑质致密层部和中缝背核[Spooren等，Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]。NK3受体被表达在多巴胺能神经元上，Spooren等提出NK3拮抗剂的抗精神病作用是通过抑制多巴胺紧张性介导的，特别是在D₂受体上（伴随着血精素能紧张性降低），尤其是5-HT_2A受体。

两种结构上截然不同的NK3拮抗剂—他奈坦和奥沙奈坦曾进行抗精神病、特别是抗精神分裂作用的临床试验。

奥沙奈坦在临床试验中，特别是在关于精神病的阳性症状，即，妄想、幻觉和偏执狂方面，证明优于安慰剂[Am. J. Psychiatry. 161, 2004, 975-984]。类似地，他奈坦在临床试验中显示出缓解精神分裂症的认知行为[Curr. Opion. Invest. Drug. 6, 717-721, 2005]。然而，这两种化合物都受到药动学和药效学性能差的限制，包括溶解度差、生物利用度低、清除率较高和血脑屏障透过性差[Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]。这些结果支持了NK3受体对于例如精神病的治疗是有希望的靶物的看法，但是突出了寻找具有合适的药动学和药效学性质的化合物的必要性。

WO 95/32948公开了一系列喹啉衍生物，包括他奈坦，作为NK3拮抗剂。

最近，WO 2006/130080公开了具有以下核心结构的化合物

据称该化合物是NK3拮抗剂；WO 2006/050991和WO 2006/050992公开了另外的喹啉甲酰胺衍生物，据称这些衍生物是NK3拮抗剂。

WO 2005/014575公开了下式化合物

其中R代表含N杂环，即，吡唑基、三唑基和四唑基。

最后，Ind. J. Chem, Section B, 18B, 304-306, 1979公开了关于合成具有以下核心结构的化合物的一项研究

  。

在本申请的优先权日之后，WO 2008/131779公开了具有以下一般结构的NK3拮抗剂

其中R1特别代表烷基，X代表一个有至少一个氮环原子的环形部分。

发明概要

本发明人出乎意料地发现，某些异喹啉酮衍生物是强效的NK3拮抗剂，它们因此可被用于治疗例如精神病。因此，在一项实施方案中本发明涉及式I化合物及其可药用的盐

其中A代表N，CH或CR¹；