[发明专利]具有TNF调节活性的苯基-烷基哌嗪

说明书

技术领域

本发明涉及具有TNF调节活性的新型苯基-烷基哌嗪，涉及含有所述新型苯基-烷基哌嗪的药物组合物和涉及用于制备它们的方法。

背景技术

TNF-α是已经被鉴别为免疫、炎症、细胞增殖、纤维化等的介质(mediator)的细胞因子。这种介质大量存在于发炎的滑液组织中并且在自身免疫的发病机理中发挥重要的作用(Annu.Rep.Med.Chem.，1997，32：241-250)。

现在已经发现苯基-烷基哌嗪对TNF-α的调节具有强的活性，更具体地，具有抑制活性。

发明内容

因此，根据本发明的一个方面，本发明涉及式(I)的苯基-烷基-哌嗪：

在该式中：

-R1和R2各自独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、(C1-C2)全氟烷基、(C1-C5)烷氧基或(C1-C2)全氟烷氧基；

-R3表示(C1-C5)烷基；

-A表示＝CH-或＝N-。

式(I)的化合物可包括一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。

式(I)的化合物可以碱或酸加成盐的形式存在。这样的加成盐构成本发明的一部分。

这些盐可使用可药用的酸进行制备；然而，可使用其他酸的盐，例如，用于式(I)的化合物的纯化或分离，这也构成本发明的一部分。

式(I)的化合物可作为N-氧化物衍生物存在。实际上，式(I)的化合物可特别地在哌嗪上携带一个或两个N-氧化物基团。虽然在原理上上述两种氮均可被氧化，但是优选仅携带一个N-氧化物基团的化合物。

根据本发明的另一主题，可提及碱或酸加成盐的形式的式(I)的化合物，在该式中：

-R1表示(C1-C5)卤代烷基，更具体地，(C1-C5)氟烷基、(C1-C2)全氟烷基；和/或

-R2表示氢原子或(C1-C5)烷基。

根据本发明的另一主题，所述哌嗪通过苯基上位置3的乙基连接：

和/或

-R1表示(C1-C2)全氟烷基；和/或

-R2表示氢原子或(C1-C3)烷基。

根据本发明的另一主题，可提及以下碱或酸加成盐的形式的式(I)的化合物：

1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪。

根据本发明的另一主题，可提及选自以下的式(I)的化合物：

-化合物1：1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪半双羟萘酸盐(hemipamoate)；

-化合物1-2：1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪半双羟萘酸盐与0.5摩尔当量的游离双羟萘酸的混合物；

-化合物2：1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲氧基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物3：1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-丙基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物4：1-(3-氟苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物5：1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-庚基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物6：1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物7：1-(3-氟苯基)-4-[2-(4-甲氧基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物8：1-(3-二氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物9：1-(苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物10：1-(3-甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物11：1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-(2-甲基丁基)苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物12：1-(3-二氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲氧基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物13：1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲氧基-3-庚基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；

-化合物14：1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-己基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；