[发明专利]作为瘦蛋白受体调节剂模拟物的新的吡啶衍生物

说明书

发明领域

本申请涉及新的吡啶衍生物、包含这些化合物的药物组合物和这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备对抗与体重增加相关的病症、II型糖尿病和异常脂肪血症(dyslipidemias)的药物中的用途。

背景技术

在工业化社会中，肥胖症的患病率日益增加。典型地，头等治疗是给患者提供饮食和生活方式的建议，例如降低其饮食的脂肪含量，增加其身体活动。然而，一些患者可能还需要进行药物治疗，以便将采用上述饮食和生活方式变化所获得的有利效果保持下去。

瘦蛋白是在脂肪细胞中合成的激素，据信其在下丘脑中起作用，以减少食物摄取和降低体重(参见，例如Bryson，J.M.(2000)Diabetes，Obesity and Metabolism 2：83-89)。

已表明，在肥胖的人中，脑脊液中的瘦蛋白与循环瘦蛋白的比率降低(Koistinen等人，(1998)Eur.J.Clin.Invest.28：894-897)。这说明，在肥胖状态下，瘦蛋白运输到脑中的能力缺乏。实际上，在肥胖症的动物模型中(NZO小鼠和Koletsky大鼠)，已表明瘦蛋白运输的缺陷导致脑部瘦蛋白含量的降低(Kastin，A.J.(1999)Peptides 20：1449-1453；Banks，W.A.等人，(2002)Brain Res.950：130-136)。在涉及饮食诱导的肥胖啮齿类(据信更密切地类似于人肥胖症的啮齿类模型，参见例如Van Heek等人(1997)J.Clin.Invest.99：385-390)的研究中，外围(peripherally)给予过量瘦蛋白在降低食物摄取和体重方面显示无效，而直接注射到脑中的瘦蛋白有效降低食物摄取和体重。还表明，在具有过量循环瘦蛋白的肥胖人中，信号系统对瘦蛋白受体的连续刺激变得不敏感(Mantzoros，C.S.(1999)Ann.Intern.Med.130：671-680)。

Amgen用重组甲硫氨酰基(methionyl)人瘦蛋白进行了临床试验。这些试验的结果是混合性的，因为即使在高血浆浓度瘦蛋白的存在下，体重减轻也是可变的，并且试验的患者组中的平均体重减轻相对较小(Obesity Strategic Perspective，Datamonitor，2001)。

自从发现瘦蛋白基因编码序列以来，文献中已报道了查找活性片段的一些尝试。一个实例是Samson等人(1996)Endocrinol.137：5182-5185，其描述了N端的活性片段(22至56)。当注射ICV时，这种序列显示减少食物摄取，而在C端取得的序列显示没有任何效果。瘦蛋白片段还公开在国际专利申请WO 97/46585中。

着眼于该序列的C端部分的其它报告报道了通过116-130片段可能刺激黄体生成素产生(Gonzalez等人，(1999)Neuroendocrinology 70：213-220)和在GHRH给药(片段126-140)之后对GH产生的效果(Hanew(2003)Eur.J.Endocrin.149：407-412)。