[发明专利]抗淀粉样折叠中间体的疫苗

说明书

发明领域

本发明涉及改良的疫苗，其可用于治疗阿尔茨海默病。

发明背景

据世界卫生组织估计全球有1千8百万人患有阿尔茨海默病(Vas et al.2001)。在荷兰，大约250,000人患有阿尔茨海默病。该问题随着人口平均年龄的增长而扩大。据估计在疗养院照看患者每年要花费(McDonnell et al.2001)。免疫接种将是有成本效益的。

阿尔茨海默病是一种构象型神经变性疾病(Sadowski & Wisniewski2004，Blennow et al.2006，Editorials Nature Med.2006)。这种疾病的特征是在脑或者在脑血管中斑块的形成。这些斑块源自神经元膜结合蛋白，即淀粉样前体蛋白。一段38-43(通常为42)个氨基酸残基的α-螺旋片段自该蛋白质酶裂解下来，因此形成称作“可溶的Aβ”的肽。可溶的Aβ可能首先采取伸展的构象，并存在于所有体液中。如果可溶的Aβ达到高浓度，其将经历构象改变并形成聚集体。已经在体外或者体内发现过多的聚集体，包括多个单体构象异构体、不同类型的寡聚体、Aβ-衍生的可扩散(diffusable)配体、初原纤维、原纤维以及球状体(spheroids)(Klein et al.2004)。纤维状Aβ具有交叉-β刺(cross-βspine)结构(Sawaya et al.2007)，最后沉积在脑中形成神经变性斑块。

用“预聚集的”Aβ1-42的悬浮液免疫接种转基因小鼠(Schenk et al.1999)和在1期临床试验中免疫接种人患者(Hock et al.2002)似乎是有益的。人免疫血清中的抗体识别在脑血管中的斑块、Aβ沉积物和β-淀粉样蛋白。所述抗体不识别淀粉样前体蛋白或者可溶的Aβ。

“预聚集的”Aβ1-42悬浮液的缺点是这种材料的物理性质还不清楚。然而，更严重的问题是在2期临床试验期间在6％的患者中诱导作为疫苗相关副作用的脑膜炎(Check 2002，Gilman et al.2005)。这种副作用是由细胞炎症反应导致的，归因于对位于Aβ1-42的中心和C-末端部分的表位的Th1细胞应答(McLaurin et al.2002，Gelinas et al.2004)。

已经证实由Aβ1-42诱导的有益抗体是针对N-末端(McLaurin et al.2002，(Lee et al.2005)。因此，提议使用C-末端截短的Aβ肽作为免疫原(Sigurdssonet al.2004，Lemere et al.2006，Gevorkian et al.2004，Lemere et al.2007)。这种短肽的免疫原性较低。为了增加免疫原性，应使所述肽的多个拷贝与非免疫原性载体结合(目的是诱导IgM)或者与提供异源T细胞表位的载体结合(Agadjanyan et al.2005，Ghochikyan et al.2006，Maier et al.2006，(Movsesyan et al.2008))。在这些缀合物中，预期所述肽均不能采用由β淀粉样寡聚体或者前原纤维(pre-fibrils)所暴露的4-10个残基的构象。因此，预期用截短的肽缀合物诱导的抗体对于所述寡聚体或者前原纤维的特异性较弱。

因此，仍需要针对阿尔茨海默病的一种有效药物，优选疫苗。本发明提供了改良的疫苗，其不具有现有疫苗的所有缺点：毒性较低至无毒性且仍能诱导对免疫接种的有效抗体应答。本发明中提供的疫苗是β-淀粉样肽的新类似物。

发明描述

本发明的肽