[发明专利]活性物质的结晶微粒，产生该活性物质的结晶微粒的方法及其在医药中的使用

说明书

技术领域

本发明涉及用于产生活性物质的结晶微粒的方法，在该方法中活性物质从原始颗粒，溶剂，非溶剂和惰性成形物的悬浮液中结晶。本发明进一步涉及用于产生活性物质的颗粒的固体形态的方法，以及由这些方法得到的活性物质的微粒和包含微粒的药剂的固体形态。

背景技术

为达药物的高功效和生物可用性，则可能需要在非常短时间内达到活性物质的高血清水平，这需要可尽快释放的剂型。然而，快速释放通常受活性物质的弱水溶性所阻碍。

因此释放的动力学及药物的生物可用性，除了药物剂型的分解性质以外，主要与颗粒大小、颗粒大小分布以及活性物质的结晶度有关。为了加快难溶活性物质的释放，它们通常被微粒化，亦即固体活性物质被粉碎至微米范围的颗粒大小。此时通常使用气流粉碎步骤。

然而，从药物加工这点上而言，微粒化、由此产生的微粒化物以及其在剂型中的使用具有与不佳非晶化相关的缺点(Thibert和Tawashi：“Micronization of pharmaceutical solids”，MML-Series，1999，VOL.1，Chap.1，p.328347)。非晶化越显着即结晶度越低，则粒度越细微，因此用以粉碎的能量输入越高。因此，事实上其为非常细粒的微粒化物，如使用于快速释放和肺部应用时例如具有含高非晶部分的1μm-1.5μm的平均粒度，该高非晶部分对于某些活性物质可能为5％-20％或更高，亦即结晶度为80wt.％-95wt.％或更低。

微粒化中的部分非晶化与活性物质的化学和物理不稳定性有关。随后的凝聚和再结晶可能进一步削弱自药物剂型的释放。当要求快速释放时，粒度越细，这些缺点变得越明显。因此，在微粒化物的情况中，当活性物质和剂型与赋形剂接触时皆会产生稳定性问题。此外，微粒化物趋向高度带电而形成粉尘并具有较差的浇铸性和流动性，故剂型的加工过程仅可在特定且昂贵的过程中进行，例如流化床湿法制粒。

对于非常快速的释放，在难溶活性物质的情况下，需使颗粒大小不可由微粒化物过程形成或仅可连同高度非晶化形成。在研磨操作期间已发生的聚集和外壳形成可能使研磨更加困难。此外，微粒化物一般具有相对较宽的粒度分布，但是对于快速释放动力学，一窄粒度分布是可期望的，其中均使纳米颗粒的部分和较大颗粒的部分最小化。

通过预配方试验使微粒化物与赋形剂结合来改进一些不好性质，如差加工性。DE 103 25 989 A1描述基于微粒化物通过流化床造粒产生的活性物质-赋形剂微粒。然而，该技术无法与上述缺点分离，该缺点是由破坏性且高能量的研磨过程和粒度分析所引起。然而，由于活性物质含量的所需均匀性，这些纹理粗糙颗粒不适于低剂量和超低剂量配方。

如US 5 145 684，US-A-5 091 187，US-A-5 858 410中举例描述，非常细微的结晶颗粒能通过湿磨法在球磨机或高压均质机中，在含有和未含添加剂(例如表面活性剂，水合胶体或糖)的情况下产生。在这种情况下，使用非常高的特定能量输入来将粗糙颗粒磨细至纳米大小。然而，该过程花费较长时间，且通常需使悬浮液多次通过研磨腔。除了装置的高成本和可能产生的非晶化，由制粉设备的磨耗和磨损造成的污染是进一步的缺点。

为避免这些缺点并达到快速释放，可对活性物质进行完全非晶化喷雾干燥或使活性物质以分子分散方式嵌入亲水性聚合赋形剂中(E.Nürnberg在“Darstellung und Eigenschaften pharmazeutisch relevanter Sprühtrocknungsprodukte”，Acta Pharm.Techn.，26(1)，p.40-67，1980)，此描述在具有具体活性物质并参考特定制药应用的EP 04103837 A1中。然而，这些形式具有如下缺点，即在以化学稳定性中以及同样具有相对应高装载的物理稳定性中的相当大的风险为代价来得到良好可溶性质。

嵌入用于加速释放的分子的特定情况为具有环糊精的包含错合物的形成。然而，该方法与适于错合的分子几何相关而因此非泛用的应用。