[发明专利]合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于生产依泽替米贝(在下文中有时被缩写为EZT)的合成方法和用于制备包含依泽替米贝的药物组合物的方法以及用于所述方法的新中间体。

发明背景

已知依泽替米贝(EZT)(化学名称为(3R，4S)-1-(对-氟苯基)-((3S)-3-(对-氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(对-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮)是一种有用的药物，特别是可作为抗胆固醇血药、抗高血脂药，尤其是肠胆固醇吸收抑制剂，可作为抗血脂药和作为抗代谢药。

文献US-A-5856473在背景部分讨论了用于制备依泽替米贝的各种常规方法，并且该文件本身也提出了一些用于合成依泽替米贝的新方法。一种合成途径由E-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸开始并经由E-中间体进一步进行。S.B.Rosenblum等人在Tetrahedron 56，第5735-5742页(2000)中描述了类似信息。在Journal of Organic Chemistry 31(1)，第147-153页(1966)、Chemical Communications 2006，第643-645页和Journal of Organometallic Chemistry 692，第2270-2281页(2007)中描述了有关E-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸合成的另一些文献。

本发明的目的是提供一种用于合成或生产依泽替米贝(EZT)的改良过程和新方法，其特别是使得能够获得更高的总收率。

发明概述

本发明第一方面提供了一些用于合成依泽替米贝(EZT)的新的和有用的中间体，这些中间体具有共同的特征性Z-异构体结构。根据本发明，发现当用基于Z-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸的化合物开始并经由Z-中间体进行合成时，最终的依泽替米贝的合成总收率显著增加。当从Z-前体开始并经由Z-中间体继续合成路线时，总收率令人惊讶地高于通过用相应的E-类似物进行时的总收率。此外，制备Z-戊-4-烯酸的收率明显高于用文献中已知的方法制备E-戊-4-烯酸的收率。Z-前体和Z-中间体的上述结构特征有时在本文中被称为Z异构体或在所示的双键具有Z-烯构型。

因此，本发明第一方面提供了如下Z-中间体化合物，其是本发明改进的依泽替米贝合成方法中的代表性关键化合物。

(1)具有Z-烯构型的下面的式I化合物

其中R₁是H或各自是未被取代或取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基环烷基。

(2)根据(1)的化合物，其中R₁是H。

(3)具有Z-烯构型的下面的式II化合物

其中R₂是一种离去基团。

本文所用的术语“离去基团”是一种可从羰基上化学裂解，从而最终有助于随后进行的用于形成依泽替米贝结构中出现的特征性氮杂环丁烷-2-酮结构部分的环化步骤的化学部分。该离去基团优选具有一个N-原子，该离去基团通过该N-原子与式II的羰基相连。该离去基团进一步优选形成一种环结构，和/或可在其化学部分中具有手性原子。

(4)根据(3)的化合物，其中R₂是具有与式II中的羰基形成酰氨基团的N-杂原子的N-杂环基团，或NRR′基团，其中R和R′相同或不同并可形成一种可被转化成之前定义的N-杂环基团的环；

其中所述N-杂环基团优选被烷基化或芳基化，并且更优选通过手性S异构体中心被定义。

(5)根据(4)的化合物，其中R₂由下面的式III所定义

其中R3表示一种取代基，优选表示一种大取代基，例如芳基、取代的芳基或支链烷基或具有至少4个C原子的烷基，优选苯基、取代的苯基、iPr、Bu或tBu。

(6)具有Z-烯构型的下面的式IV化合物

其中R₂如(3)至(5)中任意一项所定义，R₄是一种OH-保护基团。

(7)具有Z-烯构型的下面的式V化合物

其中R₄是一种OH-保护基团。

根据本发明的另一方面，提供了：

(8)一种制备5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸或其酸衍生物的方法，包括使4-氟-苯甲醛与式VI的化合物进行Wittig反应：