[发明专利]合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体

权利要求书

1.具有Z-烯构型的下式I的化合物

其中R₁是H或各自是未被取代或被取代的选自烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基和芳基环烷基的有机基团。

2.权利要求1的化合物，其中R₁是H。

3.具有Z-烯构型的下式II的化合物

其中R₂是一种离去基团。

4.权利要求3的化合物，其中R₂是N-杂环基团或NRR′基团，所述N-杂环基团的N-杂原子与式II中的羰基形成酰氨基团，NRR′基团中的R和R′相同或不同并可形成一种可被转化成所述N-杂环基团的环，优选其中R₂如下式III所定义：

其中R3表示一种取代基，优选选自芳基、取代的芳基、支链烷基和具有至少4个C原子的烷基的取代基，特别是选自苯基、取代的苯基、iPr、Bu和tBu。

5.具有Z-烯构型的下式IV的化合物

其中R₂如权利要求3中所定义，并且R₄是一种OH-保护基团。

6.具有Z-烯构型的下式V的化合物

其中R₄是一种OH-保护基团。

7.一种制备5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸或其酸衍生物的方法，包括使4-氟-苯甲醛与式VI的化合物进行Wittig反应：

其中R”是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基并且优选苯基，X^-是一种磷盐阴离子，优选卤离子、乙酸根、三氟乙酸根或磺酸根并且特别是卤离子，且R₁如权利要求1中所定义。

8.权利要求7的方法，其中所得5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸或其衍生物的(E，Z)异构体被分别分离成E-异构体和Z-异构体。

9.权利要求7或8的方法，其中所分离出来的异构体是下式I的Z-异构体化合物

其中R₁如权利要求1所定义。

10.权利要求7至9中任意一项的方法，其中用酯衍生物作为式VI的化合物，并且在Wittig反应后，将所得的酯基团进行皂化，从而得到相应的5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸。

11.通过使4-氟-苯甲醛与式VII化合物进行Wittig反应来制备权利要求3所述的式II化合物的方法

其中X^-是一种磷盐阴离子，优选卤离子、乙酸根、三氟乙酸根或磺酸根并且特别是卤离子，R”是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基并且优选苯基，且R₂如权利要求3或4所定义。

12.权利要求1至6中任意一项所定义的化合物作为用于合成依则替米贝的中间体的用途。

13.合成依泽替米贝的方法，其包括如下步骤：

a)将权利要求6的式V化合物氧化，从而得到下面所示的式IX的酮，其中R₄如上面所定义；

b)将步骤(a)的酮产物还原，从而得到(S)-OH异构体产物，和

c)使被还原了的(S)-OH产物进行OH-脱保护反应，从而得到依泽替米贝：

14.一种制备包含依则替米贝作为活性成分的药物组合物的方法，其包括如下步骤：

a)根据权利要求12或13的方法制备依泽替米贝，和

b)将由此制得的依泽替米贝与至少一种可药用的赋形剂混合。

15.基本不含化合物V并基本不含其脱保护的4-羟基苯基类似物的依泽替米贝。