[发明专利]聚合物、二膦酸盐和抗血管生成剂的缀合物及其在治疗和监测骨相关疾病中的用途

说明书

发明领域和背景

本发明在其某些实施方案中涉及化学缀合物及其在治疗和诊断中的用途，更具体但并非专门涉及在其上连接抗血管生成剂(anti-angiogenesis agent)和骨靶向部分(bone targeting moiety)的聚合物的化学缀合物，所述化学缀合物用于诊断、治疗和监测骨相关疾病和病症，例如骨癌和骨转移。

骨肉瘤是原发性骨癌的最常见类型，其归类为恶性间叶瘤，其中肿瘤直接产生有缺陷类骨质(未成熟骨)。它是富含血管并极有破坏性的恶性肿瘤，最常见于长骨的干骺端。过去二十多年来，由与根治性手术切除联合的侵略性化疗组成的多种形式的疗法成为处理骨肉瘤的主流，在没有呈现转移性疾病的患者中的5年存活率可达到50-70％。推荐了几种方案，例如基于免疫的疗法、肿瘤抑制剂或自杀基因疗法或在骨肉瘤中不常用的抗癌药物。然而，仍然有三分之一的患者死于这种毁灭型癌症，对于这些具有不能切除的癌症的患者而言，没有可治愈的系统疗法。

前列腺癌是工业化国家男性最常见的癌症，是男性癌症死亡率的第二位原因。这些患者的死亡不是由于原发性肿瘤生长，而是由于因转移到致命器官引起的并发症。前列腺癌主要转移到骨，但包括肺、肝和肾上腺在内的其它器官位点也受到影响。

乳腺癌经常也转移到骨。

晚期转移性疾病患者的骨转移发生率为大约70％。骨转移与相当多的骨骼不健全有关，所述骨骼不健全包括严重骨疼、病理性骨折、脊髓或神经根受压和恶性高血钙症。化疗剂、激素剥夺和二膦酸盐是对晚期转移性疾病的常见治疗。然而，该疾病随着时间可发展到标准疗法不能控制该恶性肿瘤的时期，并进一步发展到高度抗化疗的状态。

近年来，已经清楚肿瘤发展和转移形成适度依赖血管生成。现在认为血管生成是癌症治疗的重要控制点。因此，肿瘤募集的微血管内皮细胞在癌症治疗中成为重要的第二靶标。微血管内皮细胞不象肿瘤细胞本身，其往往不会出现对药物的抗性。肿瘤内皮细胞长时间对药物敏感，在″抗血管生成方案″中可用细胞毒素剂治疗。该方案涉及以大大低于最大耐受剂量(MTD)的低剂量给予化疗，并长期窄时间间隔给药(节拍式给药)。因此，应避免急性毒性，并可长期给予药物，最终将癌症转化为慢性可控制的疾病。尽管该方法对于非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌显示出有前途的结果，但当长期节拍式给予即使是低剂量的化疗药物时，也会在身体内聚积并引起损伤(Browder等，Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer(化疗的抗血管生成方案改进实验性抗药癌症的疗效)，Cancer Res 2000；60：1878-1886)。

泰素紫杉醇(taxane paclitaxel)(PTX)是有效的抗肿瘤药。在临床上完全确定了紫杉醇是用于治疗转移性前列腺癌和乳腺癌的单一疗法及联合疗法的高度有效的抗肿瘤药物。紫杉醇的主要作用模式是促进微管蛋白组装并使其稳定，防止其解聚合并因此抑制引起损害的有丝分裂的微管动力学，导致细胞周期停止并最终导致细胞凋亡。尽管紫杉醇有很强的抗癌活性，但其水溶性很差，呈现严重的剂量限制毒性和来源于调配溶媒克列莫佛EL(cremophor EL)的超敏反应并对靶标组织缺乏选择性(Gelderblom等，2001，EurJCANCER 37(13)，1950-8；Bhalla，K.N.Oncogene 2003；22：9075-9086]。近些年来，已经明了低剂量紫杉醇具有抗血管生成性质(Wang等，Anticancer Drugs 2003；14：13-19)。

业已在乳腺癌患者中试验了节拍式给予低剂量紫杉醇的抗血管生长计划，显示出低毒性的诱人的结果[Munoz等，breast，14：466-79(2005)]。然而，即使是节拍式给予低剂量的紫杉醇也会引起副作用。