[发明专利]聚合物、二膦酸盐和抗血管生成剂的缀合物及其在治疗和监测骨相关疾病中的用途

权利要求书

1.包含具有连接在其上的抗血管生成剂和二膦酸盐骨靶向部分的聚合物主链的缀合物，所述聚合物主链源自选自以下的聚合物：右旋糖苷、水溶性聚氨基酸、聚乙二醇(PEG)、聚谷氨酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚(D，L-丙交酯-乙交酯共聚物)(PLA/PLGA)、聚(羟基烷基甲基丙烯酰胺)、聚丙三醇、聚酰氨基胺(PAMAM)和聚乙烯亚胺(PEI)。

2.权利要求1的缀合物，其中所述抗血管生成剂选自紫杉醇、2-甲氧雌二醇、普利司他、巴马司他、BAY 12-9566、羧基酰氨基三唑、CC-1088、乙酸右美沙芬、乙酸二甲基呫吨酮、内皮抑素、IM-862、马立马司他、基质金属蛋白酶、青霉胺、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、乳酸角鲨胺、SU5416、沙利度胺、TNP-470、康普瑞汀、他莫昔芬、COL-3、新伐司他、BMS-275291、SU6668、抗VEGF抗体、Medi-522(Vitaxin II)、CAI、白介素-12、IM862、阿米洛利、血管抑素蛋白、血管抑素K1-3、血管抑素K1-5、卡托普利、DL-α-二氟甲基鸟氨酸、盐酸DL-α-二氟甲基鸟氨酸、内皮抑素^TM蛋白、夫马洁林、除莠霉素A、4-羟基苯基视黄酰胺、胡桃醌、层粘连蛋白、层粘连蛋白六肽、层粘连蛋白五肽、薰草菌素A、甲羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、米诺环素、盐酸米诺环素、胎盘核糖核酸酶抑制剂、苏拉明、苏拉明钠盐、人血小板反应蛋白、中性粒细胞、针对特异性的促血管生成因子和/或其受体的单克隆抗体(例如阿瓦斯丁、艾比特思、维克替比、曲妥单抗)；多种促血管生成生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如它塞瓦、多吉美、索坦、易瑞沙)；mTOR的抑制剂(哺乳动物雷帕霉素靶标)(例如驮瑞塞尔)；干扰素α、β和γ；IL-12；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(例如COL3、马立马司他、巴马司他)；EMD121974(西仑吉肽)；Vitaxin；角鲨胺；COX-2抑制剂；PDGFR抑制剂(例如格列卫)；NM3和2-ME2。

3.权利要求1的缀合物，其中所述抗血管生成剂为紫杉醇。

4.权利要求1-3中任一项的缀合物，其中所述聚合物主链源自N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)。

5.包含具有连接在其上的抗血管生成剂和二膦酸盐骨靶向部分的聚合物主链的缀合物。

6.权利要求1-5中任一项的缀合物，其中所述抗血管生成剂和所述骨靶向部分中至少一种经由接头与所述聚合物主链连接。

7.权利要求6的缀合物，其中所述接头为生物可降解接头。

8.权利要求6的缀合物，其中所述抗血管生成剂和所述骨靶向部分中每一种经由接头与所述聚合物主链连接。

9.权利要求1-8中任一项的缀合物，其中所述二膦酸盐部分选自阿伦膦酸盐、英卡膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、利塞膦酸盐、吡利膦酸盐、帕米膦酸盐和唑来膦酸盐。

10.权利要求1-8中任一项的缀合物，其中所述二膦酸盐为阿伦膦酸盐。

11.权利要求7的缀合物，其中所述生物可降解接头选自pH-敏感的接头和酶可裂解的接头。

12.权利要求7的缀合物，其中所述生物可降解接头为酶可裂解的接头。

13.权利要求12的缀合物，其中所述酶可裂解的接头由在肿瘤组织中表达的酶裂解。

14.权利要求12的缀合物，其中所述酶可裂解的接头由在肿瘤组织中过表达的酶裂解。

15.权利要求13和14中任一项的缀合物，其中所述酶选自组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶D、组织蛋白酶H、组织蛋白酶L、legumain、MMP-2和MMP-9。

16.权利要求7的缀合物，其中所述生物可降解接头包含具有2-10个氨基酸残基的寡肽。