[发明专利]稳定的透皮药物递送系统

说明书

本申请要求2008年5月30日提交的美国临时专利申请61/057,455的优先权，该申请的内容被纳入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及一种包含稳定无定形形式的治疗剂和能够与所述治疗剂氢键结合的聚合稳定剂的固体分散体透皮药物递送系统，以及所述系统的制造方法。而且，本发明涉及聚合稳定剂与治疗剂的重量比在稳定治疗剂中的重要性。

发明背景

透皮药物递送，即药物通过皮肤递送，提供了许多优点。首先，它是一种舒适、方便且非侵入性的给药方式。透皮递送的药物直接进入皮下血管，通过绕开首过肝脏代谢和分解而转运至靶部位。该方法的药物生物利用度较高。所述系统要求相对少量的药物并且是持续药物递送的有效方法，能够降低给药频率。而且，这种给药方式提供了不间断的治疗以及对血中药物浓度较高程度的控制。这些特点有助于避免伴随口服剂型和注射剂给药的药物暂时高血浓导致的副作用。

然而，对于几乎所有化合物而言，称为角质层的皮肤外层形成药物吸收的屏障，常常阻止有效量的药物递送。由于角质层的疏水性，药物亲水盐的吸收尤其困难。大分子和极端疏水的药物通过皮肤吸收也存在困难。

一般使用化学促进剂来克服角质层屏障。然而，这些促进剂可能引入诸如皮肤刺激和制剂不相容性等副作用，常常仍然不能充分提高药物吸收以符合药物的治疗剂量要求。

此外，物理方式也是一种用于克服角质层屏障功能的常用方法。这些方法包括离子透入法、电穿孔、超声促渗和皮肤微擦除。

美国专利4,409,206揭示了一种其中包埋有无定形活性药物成分的聚丙烯酸酯薄膜形式的制剂。

美国专利公开2005/0064022描述了一种特拉唑嗪透皮器件及其使用方法。该专利公开揭示了先通过喷雾干燥、滚筒干燥、冷冻干燥制备无定形形式的特拉唑嗪，然后掺入透皮递送器件中。更具体说，该专利公开揭示了对皮肤给予无定形特拉唑嗪的透皮治疗系统，其包括背衬层、压敏型粘合剂储器层和/或基质层以及任选的可除去的保护层。

美国专利公开2005/0175678涉及一种适用于罗替戈汀的透皮给药的聚合物基质及其制备方法。该聚合物基质包括过饱和量的罗替戈汀碱，使得在基质聚合粘合剂中未溶解的罗替戈汀部分以无定形颗粒形式分散在粘合剂基质中。该专利公开还揭示，基质粘合剂可以是罗替戈汀透皮给药系统的一个组分，其中所述系统具有诸如保护层、背衬层、其它聚合粘合剂层和/或控制罗替戈汀的释放的膜等组分。

美国专利6,902,741涉及一种透皮系统，其包括含性激素的粘合剂基质，含有在亲水非交联的聚合物中的性激素包合体。包含在包合体中的活性性激素优选在超过50重量％的活性物质的程度上是无定形的。含活性性激素的叠层的特征在于，活性性激素包合体包含在溶解或分散形式的粘合剂基质中，并且在掺入粘合剂基质之前预先制备活性性激素包合体。因此，该过程要求：预先制备活性性激素的步骤，然后将包合体掺入粘合剂基质聚合物溶液中的另一步骤。

制备药物过饱和的透皮系统的各种方法是已知的。美国专利4,409,206，4,490,322，4,797,284，4,880,633，5,352,4575,869,089，5,906,830，6,153,216，6,156,335和6,623,763描述了制造透皮系统的方法。U.S.美国专利4,490,332揭示了一种制造长时间透皮给药的聚丙烯酸酯薄膜的方法，该方法包括在溶剂中形成药物和冷冻干燥的胶乳聚丙烯酸酯共聚物的溶液。美国专利5,906,830揭示了一种制造过饱和透皮系统的方法，该方法包括加热未溶解的药物和储器基质材料的混合物至预定温度，然后冷却。

东莨菪碱是一种透皮给药困难的分子，因为分子在叠层和贴片递送系统中发生重结晶。因为这种重结晶的发生，递送率降低。一些美国专利(4,832,953，5,662,928，6,569,448，6,238,700)描述了使叠层和贴片退火以去除或防止结晶东莨菪碱或其水合物的形成的退火方法。这些方法非常复杂，并且成本很高。

奥昔布宁也是一种对于透皮递送而言较麻烦的分子。美国专利5,164,190揭示了经扩散机制透皮给予疏水药物，其中，所述药物以饱和浓度的20％-80％的浓度溶解在载体中。美国专利申请2004/0057985揭示了一种透皮系统，其中，基质层包含相互不混溶的两相，即内相和外相。

美国专利申请2004/0081683揭示了一种透皮系统，其包含由粘合剂聚合物和包括奥昔布宁的胺官能性药物构成的自粘合的基质，不含吸收胺官能性药物的盐的颗粒。