[发明专利]神经元nAChR的安静减敏剂及其使用方法

说明书

相关申请

本申请要求2008年5月23日递交的美国申请系列号61/128,721的优先权权益,在此作为参考完全并入本发明。

政府支持

本发明在国家健康研究所DA12976号授权下接受政府支持。政府具有本发明的某些权利。

背景

内原性胆碱能神经传递质,乙酰基胆碱(ACh),通过两种类型的胆碱能受体产生其生物作用:毒蕈碱ACh受体和烟碱乙酰基胆碱受体(nAChRs)。因为毒蕈碱ACh受体在对记忆与认知重要的脑部区域中相比nAChRs在数量上占优,目的在于开发用于治疗记忆相关病症的试剂的许多研究已集中于毒蕈碱ACh受体配体的合成。但最近已对nAChR配体的开发表现出兴趣。

几种疾病与胆碱能体系的退化相关,如阿耳茨海默氏型老年性痴呆,血管痴呆和与酒中毒直接有关的脑器官损伤所造成的认知损害。几种CNS病症的确可归因于胆碱能缺陷,多巴胺能缺陷,肾上腺能缺陷或血清缺陷。阿耳茨海默氏疾病的特征在于胆碱能神经元,即,释放乙酰基胆碱的神经元的严重消耗所引起的记忆和认知功能的明显损失。nAChRs数的减少还可在阿耳茨海默氏疾病的发展中观察到(Whitehouse PJ等人(1986)阿耳茨海默氏疾病中的烟碱乙酰基胆碱结合位。大脑研究371(1):146-151)。使用nAChR配体治疗阿耳茨海默氏患者预期不仅可提高患者的记忆,而且能够保持这些神经元的存活。

但胆碱能体系的退化不限于患有例如阿耳茨海默氏疾病的个体,而且还可见于健康的成年人和鼠。因此,胆碱能体系涉及且部分地对老年动物和人所出现的记忆干扰负责。烟碱受体配体因此可用于治疗阿耳茨海默氏疾病,记忆损失,记忆功能障碍,AIDS-痴呆,老年痴呆或神经退化性病症。

帕金森氏疾病似乎涉及多巴胺能神经元的退化。观察到该疾病的一个症状是与多巴胺能神经元有关和可能妨碍释放多巴胺的过程的nAChRs损失。因为持续尼古丁给药增加受体的存在量,nAChR配体的给药可改善帕金森氏疾病的症状。归因于多巴胺能体系缺陷的其他病况或病症或疾病是:药物成瘾,抑郁,肥胖和嗜眠发作。

Tourette's综合症是涉及许多神经病学和行为症状的神经精神病症。据信与神经传递质功能障碍有关,但病理尚未可知,且尼古丁对治疗疾病有益(Devor等人Lancet,vol.8670 p.1046,1989)。

精神分裂症是一种严重的精神疾病。神经抑制化合物已被用于治疗疾病;该化合物的作用据信基于在多巴胺能体系中的相互作用。尼古丁被认为对治疗精神分裂症有效(Merriam等人Psychiatr.Annals,Vol.23,p.171-178,1993和Adler等人，生物精神病学,Vol.32,p.607-616,1992.)

尼古丁已被报道对几个系统中的神经传递物质释放有影响。已经报道了在尼古丁给药时通过神经元释放乙酰基胆碱和多巴胺(J.Neurochem.vol.43,1593-1598,1984),而且还报道了降肾上腺素的释放(Hall等人,生物Chem.Pharmocol,vol.21,1829-1838,1972),5-羟色胺的释放(Hery等人,Arch.Int.Pharmocodyn.Ther.vol.296.p.91-97,1977),和谷氨酸盐的释放(Toth et.,Neurochem.Res.vol.17,p.265-271,1992)。

5-羟色胺体系和血清体系的功能紊乱据信涉及例如以下的疾病或病况或病症:焦虑,抑郁,饮食病症,强迫性强制病症,恐慌病症,化学物质滥用,酒精中毒,疼痛,记忆欠缺和焦虑,假痴呆,Ganser's综合症,偏头风疼痛,食欲过盛,肥胖,月经前综合症或在晚黄体期综合症,烟草滥用,创伤后综合症,社交恐惧症,慢性疲劳综合症,过早射精,勃起困难,神经性厌食,睡眠紊乱,自闭症,缄默症和拔毛发癖。

尼古丁提高注意力和工作效能。因此,具有nAChR调节性能的化合物往往可用于治疗学习欠缺,认知欠缺,注意力欠缺,注意力欠缺机能亢进病症和难语症。

烟草使用和尤其吸烟被认为是一种严重的健康问题。但与戒烟相关的尼古丁戒断症状使得难以打破该习惯。戒断症状包括愤怒,焦虑,难以集中,不安定,心率下降以及食欲增加和体重增加。尼古丁自身则能够减轻戒断症状。

对成瘾物质,如鸦片剂,苯并地西泮,乙醇,烟草或尼古丁的戒断一般是一个特征在于焦虑和受挫的创伤经历。尼古丁已被发现能够有效地减少愤怒,烦躁,受挫和紧张感而不造成一般的响应抑郁,倦睡或镇静且靶向nAChRs的化合物往往具有相同作用。