[发明专利]促进肾前体细胞增殖的方法

说明书

相关申请的参考 

本申请要求2008年6月18日递交的美国专利申请系列号No.61/073,745的利益和优先权，其全部公开内容通过参考并入本文中。 

有关联邦政府资助研究或开发的声明 

本发明部分得到美国军事医学研究和物资部的资助，资助号W81XWH-05-2-0010，还得到国立卫生研究院的SBIR计划的资助，基金号为NIDDK R43 DK082050。美国政府对本发明具有某些权利。 

发明领域

本发明大体上涉及细胞分离和增殖的方法。更明确的说，本发明涉及用于分离和增殖大量细胞的方法，用于例如生物治疗装置诸如供肾替代性治疗的装置中，以治疗急性肾衰竭(ARF)、急性肾小管坏死(ATN)、多脏器衰竭(MOF)、脓毒症、心肾综合症(CRS)和终末期肾病(ESRD)。

发明背景

急性肾衰竭和慢性肾脏病(CRD)是完全不同的发病进程。目前对于这两种疾病的治疗都不是太理想。ARF起因于抗生素、化疗制剂或者感染期间或大手术过程中的休克所造成的中毒性或缺血性(经常是同时的)肾小管损伤。住院患者中ARF的发展导致死亡的风险提高了5至8倍(Chertow et al.(1998)，AM.J.MED.104：343-348；Bateset al.(2001)，CLIN.INFECT.DIS.32：686-693；Humes(1995)，KIDNEY INT.48：S26-S32)，总死亡率超过50％。不过，若患者在经历ARF后幸存，则肾脏内的再生修复过程可以使得90％至95％患此急性病症的患者恢复肾脏功能。脓毒症和心肾综合症也是急性肾脏病并导致 多脏器机能障碍。

脓毒症常常导致ATN、ARF和MOF，在美国每年有大约700,000个病例。最严重形式的脓毒症导致严重脓毒症(在美国每年有250,000例)或脓毒性休克(在美国每年有85,000例)，死亡率分别高于30％和50％(Schrier et al.(2004)，N.ENGL.J.MED.351(2)：159-169)。

CRS定义为患者内伴随有心脏充血性心力衰竭(CHF)和肾机能障碍的临床疾病，其中为了减轻心脏衰竭之充血症状而进行的治疗，常常利用利尿剂，导致肾脏功能的进一步衰退并因此受到限制。目前，美国有5百万人患心力衰竭，其中的350,000人患CRS(Shlipak etal.(2004)，CIRCULATION 110(12)：1514-1517)。CHF患者中肾脏功能的衰退是关于生存率的最有预测性的变量，而不是心脏功能(Gottlieb et al.(2002)，J.CARD.FAIL.8(3)：136-141；Fonarowet al.(2005)，JAMA 293(5)：572-580)，由此高度提示了此综合病症的肾原性病因。目前对于伴随肾功能不全之心脏衰竭的急性代偿失调的治疗比较低效。事实上，CRS中的利尿剂抗性导致了正性肌力药使用的增加，使得心脏心律失常和局部缺血的风险更大。