[发明专利]作为形态学改变剂的两亲性蛋白质

说明书

技术领域

本发明涉及用两亲性蛋白质改变固态有机化合物的形态学和/或多晶型(polymorphism)，例如晶体的大小、习性(habit)和转变(modification)的方法，两亲性蛋白质的相应用途和由本发明方法可得的改性固体。

背景技术

固化、尤其结晶化在大多数药物、食品和特殊化学品(例如色素)工艺中是关键的分离和纯化单元，并且对总体工艺的效率和收益性具有重要的影响。大多数药品含有以结晶形式产生的活性成分。因此，结晶化对工业具有深远的重要性。为了有效率的下游操作(例如过滤、干燥、压片)和产品效力(例如生物利用度、片剂稳定性)，控制晶体纯度、粒度分布和形状可能是极其重要的。

通常，药用级结晶产品需要狭窄的粒度分布，这意味着主要生产工艺必须精心设计且严格控制在最适条件下。控制晶体的大小和形状将允许优化溶解速度，而这可以使利益最大化而使副作用最小化。很多药物可形成呈现多种形态学形状和习性的晶体，所述形态学形状和习性对产品的配制和最终的使用性能是至关重要的。

技术背景

图9示例了典型结晶工艺，包括下列步骤：

(a)有机分子通过扩散过程形成随机定向的分子簇。

(b)这些簇可再次分解成单分子或开始形成称作晶胚的不稳定晶格结构。

(c)这些晶胚可再次分解成簇或充分地生长以形成稳定的晶核从溶液中沉淀出来(成核)。该临界尺寸由操作条件(温度、过饱和等)规定。

(d)然后这些核生长成较大的微晶，其可继续生长成单晶或聚在一起形成微晶聚集体。

(e)这些聚集体可以是可容易分解成初始微晶的软聚集体(softaggregate)至仅可通过侵入性工艺(例如研磨)分解的硬聚集体(hardaggregate)。

过饱和是结晶化的驱动力，因此成核和生长的速率由溶液中存在的过饱和驱动。过饱和被定义为在给定的温度条件下超过饱和浓度的溶质浓度。一旦失去过饱和，固-液系统就达到平衡且结晶过程停止。

当存在过饱和时，成核和生长继续同时发生。

某些溶剂、杂质或添加剂的存在、和与进行结晶的化合物具有类似化学类型的化合物可通过改变结晶过程的过饱和性质而极大影响其成核和晶体生长阶段。

取决于条件，成核或生长可以一者比另一者占优势，因此，获得具有不同大小、不同粒度分布和习性(形状)的晶体。

晶体习性可以是，例如立方、四方、正交、六方、单斜、三斜和三方的。

还可通过结晶过程中的变化产生不同的多晶型物。

多晶型物被定义为在晶格中具有不同的分子的排列和/或构象的晶相。这些晶形具有不同的堆积(packing)、热力学、光谱、动力学、表面和力学性质。

尽管多晶型物具有相同的元素组成，但是多晶型物显示不同的物化性质和物理技术性质，例如自由能、熵、热容量、熔点、升华温度、溶解性、稳定性、溶出速率、生物利用度、硬度、相容性、流动性、抗张强度和可压缩性等。为此，多晶型在结晶产品的工业生产中是非常重要的。

结晶过程的性质决定于热力学和动力学两因素，其可能使得结晶过程的性质高度可变且难以控制。因素例如杂质水平、混合方案、容器设计和降温曲线对所产生晶体的大小、数量和形状具有很大的影响。

晶体大小和性状的控制不当还可导致长得令人难以接受的过滤或干燥时间，或导致额外的加工步骤(例如重结晶或研磨)，并且可影响产物的纯度，该纯度在消费晶体的食品和药物工业中尤其重要。

已知，可通过结晶过程中所用的溶剂影响生物活性物质的形态学和大小。例如单斜晶系对乙酰氨基酚通过从乙醇中结晶而形成，但是稳定性较差的多晶型物-正交晶系对乙酰氨基酚仅在阻止多重成核时通过从热水中缓慢结晶而形成。然而，由于毒性的原因，结晶溶剂的选择被严重限制。

许多添加剂已用于影响生长期或成核期，导致多晶型物或晶体习性的改变。在某些情况下，对乙酰氨基酚在本文用作模型物质。

合成的(共)聚合物和表面活性剂已被证实可以改变生物活性物质的形态学，但是再次由于毒性的原因，这具有有限的商业价值。