[发明专利]治疗用取代的1,7-联苯-1,2,3,5,6,7-六氢吡啶并[3,2,1-IJ]喹啉化合物

说明书

相关专利申请

本申请要求享有2008年5月8日提交的美国临时申请No.61/051,533的优先权，该申请公开的内容以引用方式全文纳入本说明书。

技术领域

鞘氨醇(Sphingosine)是一种具有下面通式中所示化学结构的分子，其中Y¹是氢。已知各种含有鞘氨醇作为其组分的鞘脂类(sphingolipid)广泛分布于活体内，包括神经系统细胞的细胞膜表面上。

鞘脂是活体内具有重要作用的脂质之一。一种称为脂沉积的疾病是由一种特定的鞘脂在身体内积累造成的。存在于细胞膜上的鞘脂类的功能是调节细胞生长；参与细胞发育和分化；在神经中发挥功能；参与细胞的感染和癌变等。鞘脂类的很多生理功能还有待解答。最近，鞘氨醇的一种衍生物——神经酰胺在细胞信号转导机制中具有重要作用的可能性已被指出，并且已报道关于它对细胞凋亡和细胞周期的作用的研究。

1-磷酸鞘氨醇是一种重要的细胞代谢物，由从头合成或作为鞘磷脂循环的一部分的神经酰胺衍生而来(在动物细胞中)。在昆虫、酵母和植物中也发现了1-磷酸鞘氨醇。

神经酰胺酶作用于神经酰胺以释放鞘氨醇，所述鞘氨醇被鞘氨醇激酶——一种广泛存在于胞质溶胶和内质网中的酶——磷酸化以形成1-磷酸鞘氨醇。逆反应也可通过鞘氨醇磷酸酶的作用而发生，所述酶共同作用以控制所述代谢物的细胞浓度，所述浓度总是较低。在血浆中所述浓度可达到0.2至0.9μM，并且发现所述代谢物与脂蛋白特别是HDL结合。还应当注意1-磷酸鞘氨醇的形成是鞘氨基醇碱分解代谢的必要步骤。

像其前体一样，1-磷酸鞘氨醇可能是唯一一种在细胞内和细胞间都起作用的强信使分子，但是与神经酰胺和鞘氨醇的功能极其不同。这些不同的鞘氨基醇代谢物之间的平衡可对健康起重要作用。例如，在细胞内，1-磷酸鞘氨醇促进细胞分裂(有丝分裂)而抑制与之相对的细胞死亡(凋亡)。在细胞内，它还响应各种细胞外刺激而调节钙动员和细胞生长。目前的观点似乎暗示细胞内1-磷酸鞘氨醇和神经酰胺和/或鞘氨醇水平之间的平衡对细胞的存活能力至关重要。与结构相似的溶血磷脂，特别是溶血磷脂酸一样，1-磷酸鞘氨醇也通过与5种位于细胞表面上的特定的G蛋白偶联受体相互作用而发挥其很多细胞外作用。这些对于新血管生长，血管成熟、心脏发育和免疫性以及细胞定向运动是重要的。

1-磷酸鞘氨醇以相对较高含量存储在缺乏负责其分解代谢的酶的人血小板中，并且在诸如生长因子、细胞因子、受体激动剂和抗原的生理刺激物的激活下释放进入血流。它还可在血小板聚集和血栓形成中起关键作用并且能加重心血管疾病。另一方面相对高浓度的以高密度脂蛋白(HDL)形式存在的代谢物可能对动脉粥样化形成有有益影响。例如，最近提出1-磷酸鞘氨醇和诸如神经鞘氨醇磷酸胆碱和溶血硫苷脂的其他溶血脂质通过刺激血管内皮产生强效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮来实现HDL的有益临床效果。此外，像溶血磷脂酸一样，它是某些类型肿瘤的标志物，有证据表明它在细胞分裂或增殖中的作用可能对癌症发展有影响。这些是最近引起医学研究者极大兴趣的课题，并且在1-磷酸鞘氨醇代谢过程中的治疗性介入的可能性也在积极研究中。

真菌和植物含有鞘脂类，并且这些生物体含有的主要鞘氨醇具有下述化学式。已知这些脂质对真菌和植物的细胞生长有重要作用，但是这些作用的细节还有待发现。

最近已知鞘脂类的衍生物及它们的相关化合物通过代谢途径的抑制和激发表现出多种生物活性。这些化合物包括蛋白激酶C的抑制剂、细胞凋亡诱导剂、免疫抑制化合物、抗真菌化合物等。预期具有这些生物活性的物质是可用于多种疾病的化合物。

发明内容

本说明书公开的是以下列结构式表示的化合物：

其中n和o独立地是0、1、2或3；

R¹独立地是H或分子式为C_0-12H_0-30N_0-3O_0-5P_0-2S_0-3F_0-6Cl_0-3Br_0-3I_0-3的取代基；

Z是O或S；

X是O、S或NR²；

R和R²独立地是氢或C_1-6烃基；和