[发明专利]用于治疗阿尔茨海默病的疫苗

说明书

发明领域

本发明涉及用于预防和治疗淀粉状蛋白生成疾病且特别是阿尔茨海默病的组合物和方法。

发明背景

阿尔茨海默病(AD)的特征在于进行性记忆损害和认知减退。它的标志病理损害是特定脑区域中的淀粉状蛋白沉积物(老年斑)、神经原纤维缠结和神经元丧失。淀粉状蛋白沉积物由40-43个氨基酸残基的淀粉状蛋白β肽(Aβ)组成，其是淀粉状蛋白前体蛋白质(APP)的蛋白水解产物。神经原纤维缠结是高磷酸化τ蛋白质的细胞内丝状聚集物(Selkoe，Science，275：630-631，1997)。

AD的发病机理仍未完全了解，但它预期是多因素事件。Aβ在脑组织中的积累和聚集被认为在疾病过程中起关键作用，也称为淀粉状蛋白级联假设(Golde，Brain Pathol.，15：84-87，1995)。根据这个假设，Aβ，特别是Aβ42，易于形成各种形式的聚集物，范围从小寡聚物到大的延长的初原纤维结构。这些聚集物是神经毒性的，并且被称为负责与疾病早期阶段中的记忆丧失和认知减退相关的突触病理学(Klein等人，Neurobiol.Aging，25：569-580，2004)。近期出版物暗示三重转基因小鼠模型中Aβ的减少也阻止细胞内τ沉积(Oddo等人，Proc.Neuron，43：321-332，2004)。这个发现暗示细胞外淀粉状蛋白沉积物可能是后续神经元纤维缠结形成的成因，这可能依次导致神经元丧失。

用Aβ抗原免疫APP转基因小鼠可以减少脑Aβ沉积物且缓和疾病进展。这首先由Shenk等人，Nature，400：173-177，1999报道，并且目前已由大量研究确证，所述大量研究涉及不同转基因动物模型、各种主动疫苗以及用Aβ特异性单克隆抗体被动免疫(Bard等人，Nature Med，6：916-919，2000；Janus等人，Nature，408：979-982，2000；Morgan等人，Nature，408：982-985，2000；DeMattos等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，98：8850-8855，2001；Bacskai等人，J.Neurosci.，22：7873-7878，2002；Wilcock等人，J.Neurosci.，23：3745-3751，2003)。与动物数据一致，来自先前已接受用预先聚集的Aβ1-42肽作为免疫原(AN1792，Betabloc)主动免疫的患者的死后人脑组织的3个公开评估显示老年斑的局部清除(Nicoll等人，Nature Med.，9：448-452，2003；Ferrer等人，Brain Pathol.，14：11-20，2004；Masliah等人，Neurology，64：129-131，2005)。这些数据共同表明有效引起对Aβ抗原的抗体应答的疫苗对在AD中发现的病理老年斑有效。然而，疫苗或抗体功效的机制仍有待确定。