[发明专利]哌啶基GPCR激动剂

说明书

技术领域

本发明涉及G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。特别地，本发明涉及GPR119激动剂，其用于治疗肥胖，例如作为饱腹感、代谢综合征的调节剂，以及用于治疗糖尿病。

背景技术

肥胖的特征在于相对于身体大小的过度的脂肪组织量。临床上，通过身体质量指数(BMI；重量(kg)/高度(m)²)，或腰围来评估身体脂肪量。当BMI在30以上时则认为个体是肥胖的，并且被确定为是超重的医学结果。医学界已接受如下观点有一段时间：增加的体重，特别是作为腹部身体脂肪的结果，其与产生糖尿病、高血压、心脏病，以及许多其他健康并发症风险的增加有关，所述其他健康并发症为例如，关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸系统疾病、背痛以及甚至某种癌症。

用于治疗肥胖的药理学方法主要涉及到通过改变能量摄取和消耗的平衡来降低脂肪量。许多研究已经明确肥胖与涉及能量体内平衡调节的脑神经元回路之间的关系。直接和间接的证据提示血清素激活的、多巴胺能的、肾上腺素的、类胆碱的、内源性大麻素的、阿片样和释出组胺的通路，除了许多神经肽通路(例如神经肽Y和黑素皮质素)，均涉及到能量摄取和消耗的集中控制。下丘脑中心也能感受到涉及体重维持和肥胖程度的外周激素，例如胰岛素和瘦素，以及脂肪组织衍生的多肽。

针对与胰岛素依赖I型糖尿病和非胰岛素依赖II型糖尿病有关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用，并且在高比例的患者中其不能够充分的治疗脂代谢紊乱和高血糖症。通常治疗集中于个体患者的需要，使用规定饮食、锻炼、降糖剂和胰岛素，但是始终需要新型的抗糖尿病试剂，特别是可能具有更好的耐受性和更少的副作用的试剂。

同样的，代谢综合征(综合征X)将人们置于冠状动脉疾病的高风险，其特征在于一连串的风险因素，包括向心性肥胖(在腹部区域的过量脂肪组织)、葡萄糖耐受性不良、高血脂和低HDL(高密度脂蛋白)胆固醇，以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是与未治疗或不充分控制的代谢综合征有关的确定的病症。

始终需要新型的抗肥胖和抗糖尿病试剂，特别是具有好的耐受性和更少的副作用的试剂。

GPR119(以前被称为GPR116)是GPCR，其在WO00/50562中被称为SNORF25，该专利公开了人类和大鼠受体，US 6,468,756也公开了小鼠受体(登录号：AAN95194(人类)，AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。

在人类中，GPR119表达于胰腺、小肠、结肠和脂肪组织。人类GPR119受体表达谱显示了其作为治疗肥胖和糖尿病靶点的潜在效用。

国际专利申请WO2005/061489、WO2006/070208和WO2006/067532公开了杂环衍生物作为GPR119受体激动剂。国际专利申请WO2006/067531、WO2007/003960、WO2007/003961、WO2007/003962和WO2007/003964、WO2007/116230以及WO2007/116229公开了GPR119受体激动剂。

本发明涉及GPR119激动剂，其用于治疗糖尿病和作为饱腹感的外周调节剂，例如用于治疗肥胖和代谢综合征。

发明内容

通式(I)的化合物：

或其药学可接受盐，为GPR119激动剂并且用于预防或治疗糖尿病和肥胖。

具体实施方式

本发明涉及通式(I)的化合物，或其药学可接受盐：

其中Q是CH或N；

W、X和Y之一是N或CH，并且其它为CH，其中当出现时H可以被R⁵代替；

R¹是-SO₂Me或-CONHR⁶；

R²、R³和R⁴独立地选自氢或甲基；

n是0、1或2；

R⁵独立地是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氟、氯、C_1-3氟烷基或苄基；