[发明专利]2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶硫酸氢盐及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶硫酸氢盐的晶形I。还描述了所述盐的制备方法、包含所述盐的药物组合物和所述盐作为药物的用途，特别是作为血小板聚集抑制剂的用途。还公开了可应用于上述方法中的晶种以及它们的制备方法。

发明背景

普拉格雷，即2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，为噻吩并吡啶衍生物并作为抗血小板药物。血小板活化和随后的血小板聚集在心血管疾病的发病机理中发挥重要作用。之前的临床研究表明普拉格雷口服有效并通过血小板ADP受体拮抗产生快速和持久的有效抗血小板和抗血栓作用。普拉格雷是一种前药，这意味着它在体内生成活性代谢产物(Sugidachi A.，Asai F.，Ogawa T.等人，“具有血小板ADP受体拮抗剂性质的新的抗血小板药物CS-747的体内药理学特性(Thein vivo pharmacological profile of CS-747，a novel antiplatelet agent withplatelet ADP receptor antagonist properties)”，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，2000，129：1439-1446)。

US 6,693,115声称普拉格雷的酸加成盐可用作血栓形成诱导或栓塞诱导的疾病的治疗或预防药物。US 6,693,115中公开了普拉格雷盐酸盐和普拉格雷马来酸盐。此外，WO 2007/114526中提及了普拉格雷苯磺酸盐。

多晶现象是与一种分子出现不同晶形相关的现象。同种分子可能有几种不同的晶形，它们具有不同的晶体结构并且物理性质如熔点、XRPD谱和IR谱不同。因此，这些多晶型物是拥有相同的构成晶体的化合物的分子式的不同的固体形式，但是它们可能具有不同的有利的物理性质，所述性质可能直接影响处理和/或加工原料药(例如流动性)和药品(例如流动性)的能力，并可能直接影响药品稳定性、溶出度和生物利用度。

仍然需要具有改良的理化性质的普拉格雷的不同的酸加成盐。

除了渗透性之外，溶解度是生物药剂分类系统中的主要标准。口服应用的最佳的活性药物成分应在约pH 1.0到约pH 8.0范围内具有高的溶解度，以显示高的生物利用度。因此得到在宽的pH范围内有合适的溶解度的普拉格雷的酸加成盐是合乎需要的。

发明内容

在一个实施方案中，本发明涉及普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。

普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以由包含位于下列2θ角的峰的X-射线粉末衍射图来描述：9.2±0.2°、13.1±0.2°、13.9±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、21.2±0.2°、22.7±0.2°、25.1±0.2°和28.0±0.2°。

或者，普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以由包含位于下列波数处的峰的红外光谱来描述：1751±2cm^-1、1712±2cm^-1、1495±2cm^-1、1153±2cm^-1、1060±2cm^-1、858±2cm^-1和774±2cm^-1。

此外，普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以由包含位于下列波数处的峰的拉曼(Raman)光谱来描述：1616±2cm^-1、1510±2cm^-1、1444±2cm^-1、1289±2cm^-1、1231±2cm^-1、1194±2cm^-1、1021±2cm^-1、871±2cm^-1、812±2cm^-1、778±2cm^-1、709±2cm^-1、580±2cm^-1和539±2cm^-1。

普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的制备方法也是本发明的主题，所述方法包括以下步骤：

(a)将普拉格雷或者其盐或衍生物、硫酸和任选溶剂的混合物加热至约35℃或更高温度；

(b)将混合物的温度降低至约30℃或更低温度；

(c)加入晶种；和