[发明专利]蛋白激酶抑制剂

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本申请案主张2008年6月23日申请的美国专利第61/074,703号的优先权。上述申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。

近年来，对于与疾病相关的酶和其它生物分子的结构的更深入了解极大促进了对新颖治疗剂的研究。一类已得到深入研究的重要的酶为蛋白激酶。

蛋白激酶构成了一个负责控制多种细胞内信号转导过程的结构上相关的酶的大家族(参看例如G.哈迪(G.Hardie)等人，蛋白激酶大全I与II(The Protein Kinase Facts Book，I and II)，学术出版社(Academic Press)，加利福尼亚圣地亚哥(San Diego，CA)，1995)。认为蛋白激酶是由某一共同的祖先基因保留其结构和催化功能进化而来。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化域。激酶可依据其磷酸化的底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)而归类到多个家族。已鉴别出大体上对应于这些激酶家族各自的序列基元(参看例如S.K.亨克(S.K.Hanks)等人，美国实验生物科学家联合会期刊(FASEB J.)，1995，9，576-596；奈顿(Knighton)等人，科学(Science)1991，253，407-414；希尔斯(Hiles)等人，细胞(Cell)，1992，70，419-429；库斯(Kunz)等人，细胞(Cell)，1993，73，585-596；加西亚-巴斯托斯(Garcia-Bustos)等人，欧洲分子生物学组织期刊(EMBO J.)，1994，13，2352-2361)。

蛋白激酶一般通过影响磷酰基从核苷三磷酸到信号传导路径中所涉及的蛋白质受体的转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调节或调控目标蛋白质的生物功能的分子开/关的转换器。这些磷酸化事件最终回应于多种细胞外和其它刺激物而被触发。所述刺激物的实例包括环境和化学应激信号(例如休克、热休克、紫外线照射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞因子(例如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-a))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激物可能会影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制、存活和细胞周期调节有关的一种或一种以上细胞反应。

许多疾病与由如上所述的蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括(但不限于)癌症、自体免疫性疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经性和神经退化性疾病、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)和激素相关性疾病。因此，在药物化学中进行了大量工作来寻找有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。

Polo样激酶(PLK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其在物种间(在酵母到人类的范围内)高度保守(评述于洛厄DM(Lowery DM)等人，致癌基因(Oncogene)，2005，24，248-259中)。PLK在细胞周期中具有多种作用，包括控制进入有丝分裂和有丝分裂过程的发展。