[发明专利]制备奥瑞盖尼酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的合成奥瑞盖尼酸(oreganic acid)及其衍生物的方法，涉及合成的中间体化合物和这些化合物在制备奥瑞盖尼酸及其衍生物中的用途。

背景技术

式1-Z的化合物(Z)-3，4-二羧基-20-磺酰氧基-3-二十碳烯酸，也被称为奥瑞盖尼酸，

是属于烷基柠檬酸酯系列的天然产物和具有抑制Ras FTase的活性。抑制Ras蛋白质的法尼基化作用被认为是控制肿瘤生长的有效机理，该肿瘤生长由变异的Ras蛋白质促进，这是由于所述抑制阻止变异的Ras蛋白质进入细胞膜并阻止它们被活化，使它们不能实现生物活性。对于奥瑞盖尼酸的生物活性的研究参见：Silverman，K.C.；Jayasuriya，H.；Cascales，C.；Vilella，D.；Bills，G.F.；Jenkins，R.G.；Singh，S.B.；Lingham，R.B.Biochem.Biophis.Res.Commun.1997，232，478-481。

奥瑞盖尼酸在1996年被Jayasuriya博士的课题组从未经确认的内生真菌(MF 6046)分离出来，从美国加利福尼亚州Lord Ellis Summit，Humboldt Co.的Berberis oregana(小檗科)树叶的新鲜树叶分离出来。为了说明奥瑞盖尼酸的结构，制备了三甲基化酯衍生物和其相应的脱硫衍生物。

然而，当说明它们的结构时，错误地排布为E同分异构性(参考Jayasuriya，H.；Bills，G.F.；Cascales，C.；Zink，D.L.；Goetz，M.A.；Jenkins，R.G.；Silverman，K.C.；Lingham，R.B.；Singh，S.B.Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2081-2084)。

1-E(错误的同分异构性)

随后，Gibbs博士的课题组用在C3-C4位置之间的四元取代的双键的Z(正确的)几何结构表示奥瑞盖尼酸(Gibbs，R.A.；Zahn，T.J.；Sebolt-Leopold，J.S Curr.Med.Chem.2001，8，1437-1465)。不过，没有提供证明所述构型排布是正确的资料。

直到现在也没有描述奥瑞盖尼酸的全合成。关于这一点，便利的是提供一种获得奥瑞盖尼酸的方法，其优选符合如下的特征：

-使用少量的保护基团；

-切实可行的和便宜的商业起始底物；

-合理数目的步骤；

-不复杂的实验方法；或者

-良好的最终产率。

发明内容

本发明的作者已经准备了奥瑞盖尼酸及其衍生物至今的所述第一种全合成。所述合成使用简单的起始底物、包括合理数目的步骤、需要不多的保护基团而且不包括复杂的转化。因此，该合成方法可以获得良好产率的奥瑞盖尼酸，并且在能够在短时间内实现大规模的合成的反应条件下进行。

因此，本发明的第一个方面涉及获得式(VIII)化合物的方法，该化合物是奥瑞盖尼酸及其衍生物的中间体，该化合物已经包括所述分子的最终主链，该方法包括使式(VI)或(VII)的化合物进行氢化反应；或者脱保护式(XVI)的化合物的三烷基甲硅烷基。

本发明的另外方面是作为合成中间体的所述式(VI)、(VII)和(XVI)的化合物、它们的立体异构体或其混合物，以及获得它们的方法。

本发明的另一方面涉及一种从式(VI)、(VII)或(XVI)的化合物、它们的立体异构体或其混合物，经由式(VIII)的化合物、它们的立体异构体或其混合物，获得式(I)的化合物、它们的立体异构体或其混合物的方法。

本发明的另外的方面涉及在此定义的式(I)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XV)、(XVI)和(XVIII)的化合物。

本发明的另一方面涉及至少一种选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVIII)和(XXIV)的化合物、它们的立体异构体或其混合物用于合成式(I)的化合物、它们的立体异构体或其混合物的用途。

具体实施方式

定义

为了促进理解本发明的目的，下面列出本发明范围内使用的几个术语和词语的含义。