[发明专利]制备卡泊芬净及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的制备由分子式I表征的卡泊芬净(caspofungin)的方法。

背景技术

卡泊芬净是一种新型的半合成的棘白菌素类(echinocandins)抗真菌剂。该药物通过纽莫康定B₀的合成衍生化制备，而纽莫康定B₀是通过真菌加列罗伊斯(Glarea lozoyensis)的发酵制得。卡泊芬净能阻止真菌细胞壁的必要部分β-(1，3)-D-葡聚糖的生物合成，用于治疗用其他方法难以治疗的或不能容忍其他治疗方法的患者的侵袭性曲霉病，以及用于经验性治疗发热及中性粒细胞减少患者。市售的卡泊芬净为默克公司商标为Cancidas的双醋酸盐。

卡泊芬净为授权给默克公司的美国专利US 5,378,804所要求保护的化合物。该药物由纽莫康定B₀经过冗长的合成次序制备，整体产率仅为0.7％。前两个合成步骤为欧洲专利申请EP 0 535 967 A2的主题。伯酰胺的还原在两个步骤实现，即脱水并由三聚氯氰提供一个中间腈，再在氯化钴(II)存在下用硼氢化钠还原。缩醛胺(aminal)侧链通过以下方式引入：用2-氨基乙硫醇替代半缩醛胺(hemiaminal)羟基，氧化成砜，随后用1，2-乙二胺替代。

纽莫康定B₀的还原产物，即反应式1中的分子式III，为美国专利US 5,939,384所要求保护。

Journet及其合作者描述了一种伯酰胺在棘白菌素类类似物中的改进的两步还原(Journet等人在有机化学杂志的论文，J.Org.Chem.1999，64，2411-2417)。当三聚氯氰脱水过程在-30℃进行并仔细控制水量，可以得到非常高效的反应。随后在催化氢化条件下以高产率还原所得的腈基。

美国专利US 5,552,521公开了一步式直接将伯酰胺和硼烷络合物还原为相应的胺。在0℃的干四氢呋喃中用过量的硼烷二甲硫醚络合物来处理纽莫康定B₀，可以以43％的产率获得还原产物。将2-氨基乙硫醇替换为硫酚，可以进一步改进改工艺。由于硫酚基可以用1，2-乙二胺直接替换而无须预先将硫化物氧化为砜，可以省去一个反应步骤。但是，硫酚极其恶臭且有剧毒。

美国专利US 5,936,062公开了卡泊芬净合成过程中的硼酯保护。在用硼烷还原伯酰胺前，两个邻二醇系统保护为苯基硼酸酯。随后，酸化反应混合物可以释放被还原的纽莫康定B₀，产率达61％。该专利要求保护纽莫康定B₀的双苯基硼酸盐衍生物。

在酸催化条件下用硫酚处理前，纽莫康定B₀和苯硼酸反应时，可以减少反应杂质，参见美国专利US 7,214,768。苄基位置的差向异构化以及羟基苄基的替代可以在苄醇衍生为硼酸酯时得到抑制。

另外，WO 2007/057141公开了又一种合成卡泊芬净的方法。该方法依赖两步式还原反应经过对应的腈将伯酰胺还原为胺，而且还包括新的中间体。

默克研究实验室的Leonard和其合作者提供了卡泊芬净合成过程的详细描述，该过程据称是实际的生产工艺，参见Leonard等人在有机化学杂志的论文，J.Org.Chem.2007，72，2335-2343。在伯酰胺的还原以及在酸催化条件下引入硫酚基均包括苯硼酸酯保护。报道的从纽莫康定B₀到卡泊芬净的产率为45％。该工艺包括三个化学反应步骤和两个色谱提纯步骤。

由于(Leonard等人)发现直接将半缩醛胺羟基替代为1，2-乙二胺比较困难，引入乙二胺侧链时，两步反应是必须的。根据现有技术的主流方法，含硫亲核试剂诸如硫酚用作助剂，这是因为其容易取代半缩醛胺羟基并且容易直接或在氧化之后被第二种亲核试剂(即1，2-乙二胺)驱除。特别是，硫酚已经在卡泊芬净合成中成功地用作助剂。但是，硫酚极其恶臭且剧毒，在生产规模使用它需要特殊的设备。因此，从环保和经济角度考虑，不需要硫酚的方法是优选的。

由于主流的生产卡泊芬净的方法包括多个合成和提纯步骤，工艺过程中大量的材料被损耗，因此需要一种改进的生产卡泊芬净的方法。另外，现有最高效的工艺有赖于极其恶臭且剧毒的硫酚作为助剂。

发明内容

本发明人发现可以采用如下所示分子式VII的新型中间体来制备卡泊芬净，该中间体可以用作合适的助剂，使得避免使用硫醇例如硫酚成为可能。

或者其酸加成盐(aicd addition sala)或者其溶剂化物(solvate)，其中，