[发明专利]药物融合物和缀合物

说明书

本发明涉及血清半寿期得到改进的药物融合物和缀合物。这些融合物和缀合物包含免疫球蛋白(抗体)单一可变结构域(single variable domain)及GLP和/或毒蜥外泌肽分子。本发明还涉及包含这类药物融合物和缀合物的用途、剂型、组合物和装置。

发明背景

具有可用于治疗和/或诊断目的活性的许多药物的价值有限，因为当给药后它们快速从体内清除。例如，在治疗上具有有益活性的许多多肽通过肾快速从循环中清除。因此，必需给予大的剂量才能获得所需要的治疗效果。存在对具有改进的药代动力学性质的治疗药和诊断药的需求。

在机体或全身循环中，半寿期短的这类药物之一是肠降血糖素激素例如胰高血糖素样肽1或YY肽以及毒蜥外泌肽，例如毒蜥外泌肽-4。

胰高血糖素样肽(GLP)-1是一种肠降血糖素激素，具有有效的葡萄糖依赖性促胰岛素作用和胰高血糖素抑制作用、对胰β细胞的营养作用以及对胃肠分泌和蠕动的抑制作用，它把降低血浆葡萄糖和减少血糖波动结合在一起。此外，GLP-1通过其提高饱感的能力而减少食物摄取，因此限制体重增加，并且甚至可引起体重减轻。总之，这些作用赋予GLP-1独特的特征，鉴于十分需要抗糖尿病药，特别是因为其抗高血糖作用的葡萄糖依赖性，这可使任何严重低血糖的风险降到最低。然而，其药代动力学/药效动力学特征如此，以致天然GLP-1并非是治疗有益的。因此，虽然GLP-1当连续给予时是最有效的，但是一次皮下注射的持续作用短暂。GLP-1非常容易遭受体内酶的降解，而且与二肽基肽酶IV(DPP-IV)的切割可能关系最大，因为这种切割快速发生，并产生非促胰岛素代谢物。因此根据对影响GLP-1代谢稳定性和药代动力学/药效动力学特征的因素的理解，利用GLP-1的治疗潜力的策略已成为深入研究的焦点。

已进行了广泛的研究工作以期按减缓GLP-1降解同时又保持生物活性的方式抑制所述肽酶或修饰GLP-1。WO05/027978公开了作用特征延长的GLP-1衍生物。WO02/46227公开了包含多肽(例如白蛋白)与GLP-1或类似物(这些类似物的公开内容通过引用作为可以用于本发明的GLP-1类似物的实例而结合到本文中)融合的异源融合蛋白。WO05/003296、WO03/060071、WO03/059934公开了氨基融合蛋白(amino fusion protein)，其中GLP-1与白蛋白融合以期延长该激素的半寿期。

然而，尽管作了这些努力，但仍未生产出长效的活性GLP-1。

因此，特别在糖尿病和肥胖症领域，存在对改进的GLP-1肽或同样具有特别适于治疗糖尿病和肥胖症的促胰岛素作用的其它肽(例如毒蜥外泌肽-4)的巨大需求。因此需要修饰GLP-1、毒蜥外泌肽-4和其它促胰岛素肽使其体内作用时间延长同时又保持低毒性和治疗益处。

发明概述

本发明提供一种组合物，其为融合物或缀合物并且包含以下成分或由以下成分组成：(a)促胰岛素药物或分子、或者肠降血糖素药物或分子，例如可以是毒蜥外泌肽-4或GLP-1(例如GLP-1(7-37)A8G突变体)，作为与(b)的融合物或缀合物存在，(b)DOM 7h-14(Vk)结构域抗体(dAb)，其与血清白蛋白特异性结合(DOM 7h-14的氨基酸序列见图1(h)：SEQ ID NO 8)。

还可任选存在将促胰岛素药物或肠降血糖素药物(例如毒蜥外泌肽-4和/或GLP-1)与dAb(例如与DOM7h-14dAb)连接的氨基酸接头或化学接头。接头可以是例如螺旋接头，例如图1(k)所示的螺旋接头序列：SEQ ID NO 11，或者可以是gly-ser接头，例如具有图1(l)所示的氨基酸序列：SEQ ID NO 12。

在某些实施方案中，本发明的融合物(或缀合物)可包含其它的分子，例如其它的肽或多肽。

促胰岛素药物或肠降血糖素药物(例如毒蜥外泌肽和/或GLP-1)可作为dAb的N端或C端的融合物(或缀合物)而存在。

在某些实施方案中，本发明提供包含选自以下融合物分子或者由选自以下融合物分子组成的多肽：

(a)2xGLP-1(7-37)A8G DOM7h-14 dAb融合物(DAT0114，氨基酸序列见图1(a)：SEQ ID NO 1)，

(b)毒蜥外泌肽4(G4S接头)3DOM7h-14 dAb融合物(DAT0115，氨基酸序列见图1(b)：SEQ ID NO 2)，

(c)毒蜥外泌肽4-DOM7h-14 dAb融合物(DAT0116，氨基酸序列见图1(c)：SEQ ID NO 3)，