[发明专利]制备17-炔基-7-羟基甾族化合物和相关化合物的方法

说明书

优先权

本PCT国际申请要求2008年6月6日提交的未决的美国临时申请序号61/059,658的优先权。

技术领域

发明实施方案涉及制备17-乙炔基-10R，13S-二甲基2，3，4，7.8R，9S，10，11，12，13，14S，15，16，17-十六氢-1H-环戊并[a]菲-3R，7R，17S-三醇、及其它与其相关的药学活性化合物的方法，它们基本上没有在性甾族化合物受体上具有不想要的结合活性的反应甾族化合物杂质。

背景技术

17-乙炔基-10R，13S-二甲基2，3，4，7.8R，9S，10，11，12，13，14S，15，16，17-十六氢-1H-环戊并[a]菲-3R，7R，17S-三醇(在本文中也被称为17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇或化合物1)能够有效治疗由慢性非增生性炎症引起的疾病。与其它抗炎类甾族化合物相比，已经发现化合物1在性甾族化合物受体上基本上没有结合活性，所述活性能引起这类化合物的不需要的副作用。能够影响或调节性甾族化合物受体活性并可以存在于化合物1的制品中的甾族化合物合成的中间体、副产品、副产物或其它这样的杂质是不想要的，因为它们会引起副作用。因此，用于避免产生影响或调节核性甾族化合物活性的杂质例如合成的中间体、甾族化合物副产物(side-products)或副产品(byproducts)的制备化合物1和类似物及其衍生物的方法是有用的。

发明内容

已经出乎意料地发现提供17α-炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇的反应序列会产生含有不想要的甾族化合物杂质的材料，该杂质引起了原本不应该存在于该材料中的性甾族化合物受体活性。这些杂质不利地影响了17α-炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇的可药用性。这些杂质在17α-炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇的制品中的存在还没有被描述过，而且它们的存在增加了额外的成本用以使它们的存在消除或降低到性甾族化合物活性不会呈现的水平。本文中公开的反应序列避免了不想要的甾族化合物杂质的产生，也因此避免了为了有效去除或降低杂质的水平而需要对所生产的17α-炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇进行纯化。

本发明的一个实施方案提供了反应序列用于向在3位上具有氧联基团(oxygen linked group)和在17位上具有酮的雄甾-5-烯的17位引入炔基并在7位引入氧官能度，从而防止了在C7上缺乏氧取代基并因此在性甾族化合物受体上具有不想要的结合活性的副产物的产生。

本发明的另一个实施方案提供了反应序列用于向脱氢表雄酮(在本文中也被称为DHEA或3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮)中的17位引入乙炔基并在7位引入羟基，从而使所形成的化合物1的制品基本上在性甾族化合物受体上没有结合活性。

本发明的另一个实施方案提供了使用DHEA作为起始原料以获得含有化合物1的制品的反应序列，所述化合物1基本上没有雌激素化合物17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3β，17β-二醇或其潜在的前体17α-乙炔基-3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17β-醇。

在本发明的一个实施方案中，反应序列包含在先步骤和后续步骤，在先步骤用于氧化在3和17位上具有第一和第二个氧联基团的被适当保护的雄甾-5-烯，从而在7位上引入了第三个氧联基团，后续步骤对中间体进行反应，所述中间体中17位上的第二个氧联基团是具有来源于炔的阴离子的＝O。

在本发明的另一个实施方案中，反应序列包含在先步骤和后续步骤，在先步骤用于氧化被适当保护的DHEA以在7位上引入第三个氧联基团，后续步骤对中间体进行反应，该中间体在17位上具有带任选被保护的乙炔阴离子的取代基＝O。

在本发明的另一个实施方案中，反应序列包含对适当被保护的、具有来源于炔的阴离子的雄甾-5-烯-17-酮-3β，7β-二醇的反应步骤。

具体实施方式

定义 当在本文中使用时，除非在上下文中有另外的说明或暗示，否则在本文中被定义的术语具有规定的含义。所述实施方案和实施例的描述是对本发明的示例说明，没有打算用它们以任何方式对本发明构成限制。除非另外有冲突或暗示，例如：通过包含相互排斥的成分或选项，否则在这些描述以及在整篇说明书中，无数量词限定的名词(“一”和“一种”)表示一个或多个，并且术语“或”表示和/或。