[发明专利]取代1，3-环戊二酮减弱的内皮炎症以及内皮-单核细胞相互作用

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2008年4月2日提交的美国临时申请61/041,631的优先权，其内容整体援引加入本文。

发明背景

发明领域

本发明一般涉及可用于通过蛋白激酶调节来调节与内皮功能及心血管并发症有关的炎症通路(inflammatory pathway)的方法和组合物，所述炎症通路包括(1)在内皮细胞(HAEC)中的TNFa介导的VCAM-1、E选择蛋白及MCP-1以及(2)TNFa介导的单核细胞-内皮相互作用。更具体地，本发明涉及利用取代1，3-环戊二酮化合物的方法和组合物。

相关技术说明

单核细胞的激活以及对内皮的粘附在炎性疾病和心血管疾病中起关键作用。该过程因导致糖尿病并发症的高血糖症而进一步复杂化。TNFa及高血糖症二者激活许多炎症反应中涉及的基因(Shanmugam N，Gae Gonzalo IT，Natarajan R.Molecular mechanisms of high glucose-induced cyclooxygenase-2 expression in monocytes.Diabetes.53(3)：795-802，2004)。

MCP-1对于单核细胞是有效的化学引诱物，并且通过促进单核细胞浸润及粘附至内皮而在早期动脉粥样化形成中起关键作用，导致形成粥样硬化斑块(Charo IF，Taubman MB.Chemokines in the pathogenesis of vascular disease.Circ Res.29；95(9)：858-66，2004)。

基质金属蛋白酶(MMPs)是细胞外隙中的主要蛋白水解酶，它们通过分解细胞外基质(ECM)的能力而有助于使斑块纤维帽(plaque cap)变薄(Nagase H，Visse R，Murphy G.Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs.Cardiovasc Res 2006；69：562-73)。粥样硬化斑块破裂，在原因上与大部分急性冠状动脉综合征相关，通常发生在持续性炎症及胶原降解的部位(Virmani R，Kolodgie FD，Burke AP，Farb A，Schwartz SM.Lessons from sudden coronary death：a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions.Arterioscler Thromb Vase Biol 2000；20：1262-75)。