[发明专利]制备2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法

说明书

本发明涉及一种制备2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法，以及它们在制备二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的方法中的用途。本发明还涉及新的2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯。

WO 92/12970描述了(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酰胺及其作为杀真菌剂的用途。该制备由4，4-二氟-3-氧代丁酸酯开始，其依次与原甲酸三乙酯和甲肼反应，得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸酯。然后将该羧酸酯水解而得到对应的羧酸。将该羧酸转化成对应的酰氯，然后使用合适的胺转化成对应的酰胺。然而，提供作为原料所要求的4，4-二氟-3-氧代丁酸酯较为昂贵和困难。

WO 2005/044804描述了氟甲基取代的杂环羧酸的烷基酯及其通过使用氟化剂在对应氯甲基取代的杂环羧酸酯上的卤素交换的制备。然而，氟化剂的使用是昂贵的且必须采取的安全措施和所用设备必须满足特殊要求。

WO 2005/042468描述了通过使二烷基氨基丙烯酸酯与二卤代乙酰卤在碱存在下反应而制备2-(二烷基氨基亚甲基)-4，4-二卤代-3-氧代丁酸酯。这里为了防止形成二卤代烯酮，所用碱尤其为碱金属和碱土金属氢氧化物的水溶液。然而，该反应并不能给出令人满意的收率。所得2-(二烷基氨基亚甲基)-4，4-二卤代-3-氧代丁酸酯用C₁-C₄烷基肼转化成对应的N-烷基化二卤代甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯。然而，该反应就3-二卤代甲基化合物相对于对应的5-二卤代甲基化合物不能提供令人满意的选择性。所形成的两种异构体的随后分离较为复杂。

因此，本发明的目的是提供另一种制备(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯及其衍生物的方法，其原料可以以低成本和更高收率提供。此外，应能由这些原料以高收率制备(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯，相对于通常作为副反应进行的得到(5-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯的反应选择性应尽可能高。惊人的是已发现该目的由一种制备式(I)化合物的方法实现：

其中

R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₁₀环烷基或苄基，其中后提到的2个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、CN、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤代烷氧基的取代基；

R²和R³相互独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₁₀环烷基或苄基，其中后提到的2个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、CN、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤代烷氧基的取代基；或

R²与R³和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有1、2或3个选自O、N和S的 杂原子作为环成员；

其中使式(II)化合物与二氟乙酰氟反应：

其中R¹、R²和R³具有上述含义之一。

通过本发明的该方法可以低成本和高收率为制备(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯的方法提供特别合适的原料。

因此，本发明进一步提供了式(I)化合物：

其中R¹具有上述含义，和