[发明专利]抑制黑素生成的新组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及减少黑素细胞中黑色素合成的组合物及其应用。

背景技术

在男性中，由黑色素的合成和分布引起的色素沉着在皮肤、毛发和虹膜的色素上皮中最为显著。因此，皮肤、毛发和眼睛的颜色主要取决于存在的色素类型及其浓度。这种色素沉着受到许多内部和外部因素的调控，例如暴露于紫外辐射。

黑色素是由黑素细胞是从酪氨酸(真黑色素)或酪氨酸和半胱氨酸(褐黑素)形成的单体通过加成或缩合而产生的大分子。合成黑色素或黑素生成的机制特别复杂并涉及各种不同的酶，主要是酪氨酸酶和酪氨酸相关蛋白(酪氨酸酶相关蛋白-1或Tyrp-1)。在黑素生成过程中，这些酶具体催化酪氨酸转变成DOPA(二羟基苯丙氨酸)，然后转变成多巴醌。从这种分子出发，两条代谢途径允许合成真黑色素或褐黑素。

黑素生成在黑素细胞中包含的特化细胞内细胞器——黑素体中发生。尽管黑素体属于第一批在形态学上被描述的细胞器(Seiji等，1963)，但对它们的蛋白组成及其生物发生的了解仍然相对少。

根据形态学标准，黑素体的成熟可以分成四个阶段。阶段I对应于由膜划分的区室，具有不定量的腔内膜。阶段II是椭球形结构，具有特征性的蛋白样条纹。这些条纹在黑色素浓缩、有毒合成中间体的消除和促进黑色素向角质细胞的转移中发挥重要作用(Seiji等，1963)。阶段III的黑色素被检测为沿着条纹的电子致密的沉积物。阶段IV是电子致密结构，其中不再能看到内部条纹。该阶段对应于准备好向角质细胞转移的成熟黑素体(Van Den Bossche等，2006)。

在生物发生过程中，通过加入对黑色素合成关键的酶和其向外周运输所需的效应物，获得了“色素性”成熟黑素体(阶段III和IV)(Raposo等，2001)。因此，参与黑素生成的酶在高尔基体中合成并然后转移到前黑色素体中。对该转移中所涉及的机制的了解仍然相对少。这种类型的转移特别需要衔接蛋白(AP)复合物的参与，这种蛋白是异源四聚体，具有在运输小泡中召集酶的作用。这样的复合物有4种，即AP-1到AP-4。本发明人以前已经显示AP-3复合物参与了酪氨酸酶向黑素体的转移。但是，缺乏AP-3不消除色素沉着并且不影响Tyrp-1的运输。他们也观察到AP-1衔接物复合物能够与酪氨酸酶和Tyrp-1的胞质结构域的氨基酸序列相互作用，这不能阐明该复合物在黑素生成中的准确功能(Theos等，2005)。与此相似，也已显示驱动蛋白即Kif13A，能够与AP-1的亚基相互作用(Nakagawa等，2000)。在缺乏黑素体的细胞系中观察到了这种相互作用。因此，在黑素细胞细胞系中这种相互作用的存在以及它在黑素生成中的作用，还没有确立。

黑素细胞功能障碍可以导致色素沉着异常。色素沉着不足可能源自于色素脱失疾病，特别是白化病和白癜风。相反，局部色素沉着过度可能源自于某些黑素细胞病症，例如特发性黑斑病或引起例如老年性色素斑(老年斑)的良性黑素细胞机能亢进和增殖。色素沉着过度也可由事故、例如由光敏作用或病变后瘢痕形成引起。

这些色素沉着过度可以通过经局部途径给药的脱色素物质进行治疗。脱色素分子作用于皮肤黑素细胞，并干扰黑素生成的一个或多个阶段。具体来说，已知的脱色素物质是氢醌及其衍生物、抗坏血酸及其衍生物、胎盘提取物、曲酸、熊果苷、亚氨苯酚(WO 99/22707)、肉毒碱和苯醌的组合(DE 19806947)、氨基苯酚酰胺衍生物(FR2772607)和苯并噻唑衍生物(WO 99/24035)。

这些物质可能表现出各种不同的缺点，特别是由于其不稳定性、其使用需要高浓度、其非特异性作用或其毒性、刺激性或引起过敏的性质。因此，在美容和皮肤病学领域中正在努力寻求用于经局部途径治疗或防止色素沉着过度的有效且无害的脱色素物质。

在最近几年中，出现了治疗由黑素细胞功能障碍引起的疾病的新手段。特别是设想了反义寡核苷酸的应用。事实上，文献WO 99/25819描述了用于通过调控生腱蛋白的表达来增加色素沉着以治疗白癜风和其他色素脱失疾病的寡核苷酸，文献FR 2804960描述了调控酪氨酸酶或Tyrp-1的表达以治疗色素沉着过度的反义寡核苷酸。

发明概述

本发明的目的是提供新的脱色素剂，它们无毒、无刺激性、不引起过敏，对黑素生成具有特异性作用，并在通过局部途径给药的适合剂型中稳定。