[发明专利]纳美芬前药

说明书

本发明涉及式(I)的纳美芬的酯前药，包括这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的化学方法和它们在治疗物质滥用障碍如酒精滥用和酒精依赖和脉冲控制障碍如病理性投机和购物上瘾中的用途。

纳美芬是鸦片样物质受体拮抗体，其已经可利用数年，作为注射用于逆转鸦片样物质作用和用于鸦片样物质过度使用。纳美芬还描述于文献中用于治疗物质滥用障碍如酒精依赖和滥用，和脉冲控制障碍如病理性投机和购物上瘾。它具有IUPAC名称17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6-亚甲基吗啡喃(morphinan)-3，14-二醇并且具有以下结构：

Arch.Gen.Psychiatry，56，719-724(1999)公开了对于酒精依赖的双盲的、安慰剂-对照的研究，其中志愿者口服给予20或80mg每日剂量的纳美芬达12周来评估安全和效力。

Alcoholism：Clinical and Experimental Research，31，1179-1187(2007)描述了酗酒者的多位置、随机化双盲研究，所述酗酒者被教导当它们认为喝酒迫在眉睫时口服10至40mg的纳美芬。该研究的结论是纳美芬似乎在降低酗酒方面是有效且安全的。

EP-0,250,796公开了许多3-羟基吗啡喃的脂族、芳族、碳酸酯、氨基甲酸酯和磺酸酯前药，其缺乏苦味并且因此适用于口服如口腔(buccal)、鼻用或舌下给药。

WO-03/070191公开了包括鸦片样物质的用于治疗或预防疼痛的抗干扰经皮输送装置。所公开的输送装置还包括当滥用者干扰该设备以便企图从输送装置中提取鸦片样物质时释放的酰基鸦片样物质拮抗剂。鸦片样物质拮抗剂由此削弱或抑制鸦片样物质的精神愉快的作用。

不幸地，纳美芬的商品化使用的制剂仅仅在有限的时间间隔期间获得治疗有效的血浆水平。长效的纳美芬剂型在治疗中将是有用的并且将提高患者的配合性，这在治疗物质滥用障碍和脉冲控制障碍中是非常重要的。

现在已经发现式(I)的纳美芬前药化合物在长时间期间内提供了纳美芬的治疗相关的血浆水平。当式(I)的化合物肌内给予时，它们可以在数周直至数月的期间内提供纳美芬的治疗相关的血浆水平。同样，当式(I)的化合物口服给予时，它们可以在数天的期间内提供纳美芬的治疗相关的血浆水平。

本发明涉及式(I)的化合物

包括其任何立体化学异构形式，其中

R₁是C_6-16烷基或C_8-12烷基氨基；

或其药学上可接受的酸加成盐，或其溶剂化物。

如用于上述定义中的：

C_8-12烷基定义了具有8至12个碳原子的直和支链饱和烃基团，例如辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等等；-C_6-16烷基定义了具有6至16个碳原子的直和支链饱和烃基团，例如己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，和十六烷基等等；

-C_13-16烷基定义了具有13至16个碳原子的直和支链饱和烃基团，例如十三烷基，十四烷基，十五烷基，和十六烷基等等。

如以上使用的术语“立体化学异构形式”定义了式(I)的化合物可以具有的全部可能的异构形式。除非另作说明或标明，化合物的化学命名表示全部可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含了基本分子结构的全部非对映体和对映体。更特别地，立体异构(stereogenic)中心可以具有R-或S-构型。立体化学异构形式的式(I)的化合物明显地意图包含在本发明范围内。

式(I)的化合物和用于其制备的中间体的绝对立体化学构型可以由本领域技术人员使用众所周知的方法如X射线衍射容易地测定。

如在上文提及的药用可接受的酸加成盐意图包括式(I)的化合物能够形成的治疗活性无毒性的酸加成盐形式。这些药用可接受的酸加成盐能够便利地通过用这样的合适的酸处理碱形式来获得。适当的酸包括，例如，无机酸如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似的酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸和类似的酸。

相反地，通过用合适的碱处理，所述盐形式可以被转化为游离碱形式。