[发明专利]用于透皮应用活性物质的制剂和离子导入设备

说明书

描述：

本发明涉及用于透皮释放活性物质的离子导入设备和制剂，特别是人胰岛素。

胰岛素是降低血糖、抑制糖原降解的胰腺激素，是治疗糖尿病最重要的药物，糖尿病是由于相对或绝对的缺乏胰岛素的糖利用紊乱，其伴随脂肪和蛋白质代谢紊乱以及肝脏、血管系统和神经系统损伤。

基于其化学性质，胰岛素是肽，并且因此仅可以经肠胃外途径施用，其中不发生必然导致胰岛素降解的蛋白质水解过程。经胃肠道的给药是不适用的。作为用于胰岛素优选的施用途径，从其采用开始就实施经皮下注射，也因为其相对价格低廉，并且可以良好地由患者自行实施。除了注射危险以外，对于具有所谓恐针症的患者也有问题。因此近十年针对胰岛素寻找其它肠胃外给药的可能。最后在2003年，介绍了用于肺部呼吸道的胰岛素吸入系统，然而这种系统在其采用之后，很快地又从市场上撤销了。另外一种在近些年中一直是许多研究工作主题的途径，是透皮的吸收路径。因为胰岛素分子基于其物理化学性质不能通过皮肤渗透屏障，其以5700道尔顿具有例如过大的分子量，已经尝试，借助脂质体的制剂以所谓的形式将胰岛素通过皮肤带入血液循环。[1]

是特定的脂质囊泡，即，纳米范围的封闭的空心球，由一层或多层脂双层构成，其中高纯度的卵磷脂作为磷脂形成球状膜的基材或基础支架。显示相对其结构相似的脂质体高的膜流动性，和因此强的脂质体可变形性，其使它甚至通过比它本身小的多的孔成为可能。因此不仅球形的内腔，而且膜内腔本身也可以携带药物，使作为一种“运输工具”成为用于皮肤或透皮转运途径的令人关注的盖伦氏制剂的剂型。

相对于常规的盖伦氏制剂，脂质体或是否确实地导致加强的皮肤活性物质渗透，是在专业文献中很有争议的，并且部分地还证以相反的实例。例如[2]中的作者显示，恰好大的亲水分子，如蛋白质胰岛素、生长激素或环孢素不能借助向皮肤内渗透。一些包囊在类似运输体()的制剂的胰岛素的体外渗透研究不能提供“运输工具”作用的证明。既不能在皮肤下接受体部分(Franz渗透细胞)也不能在皮肤本身中找到可测量到的胰岛素痕迹(质谱法)。[1]中作者的见解也因此受到怀疑，因为本申请人实施的用于透皮施用的脂质体制备的胰岛素的人临床研究显示了阴性的结果。[3]

本发明的任务是克服现有技术的缺点，并且使肽或者蛋白质，特别是大的亲水分子，例如生长激素或环孢素和特别是胰岛素蛋白质能够以适合的方式有效地，但也低成本地用于透皮给药。

所述任务通过包含离子导入设备和含有活性物质的制剂的试剂盒完成，其中所述含有活性物质的制剂包含闭合的空心体，其以脂质体或胶束存在并且含有选自肽或蛋白质的活性物质。

在本发明中可以更令人惊讶地显示，例如使脂质体包囊的胰岛素在透皮吸收路径的制剂中可供使用，通过将脂质体包囊的胰岛素经“电流推动”的方法，例如通过离子导入，使其渗入皮肤或者渗透皮肤，尽管所述离子导入作为提高带电荷药物透皮渗透最有效的方法恰好不能应用于胰岛素。[4]

胰岛素的等电点(等电点＝pH值，在其存在电荷平衡，即，两性电解质的阴离子和阳离子浓度相等)处于pH值5.4；即，在pH值＜5.4时胰岛素分子带正电(＝阳离子)，而在pH值＞5.4时胰岛素分子带负电(＝阴离子)。因为在皮肤中存在pH梯度，在皮肤表面pH值处于5.2，越向身体内部或血管方向深入皮肤，越靠近生理pH值7.4，这使胰岛素分子在透皮渗透途径中不可避免地更换带电状态。由此导致的结果是透皮通路的运输停止；其中胰岛素甚至向皮肤面使用活性物质的部位回流。

假定，如果将胰岛素的pH值调节至4.0，那么胰岛素将以阳离子存在，并且首先渗入皮肤，前提是，胰岛素的活性电极是作为阳极(＝正极)接通的。

但是通过在皮肤中的pH梯度，胰岛素分子将首先呈中性，所述等电点处于pH 5.4，以便接着甚至携带增多的负电荷。经此所述离子导入的电推动力在通过皮肤渗透意义上不再起作用；相反，所述现在带负电荷的胰岛素必须按照电荷移动定律重新向阳极移动，并且由此向活性物质贮库返回。

在相反的情况中，即，通过胰岛素的活性电极作为阴极(＝负极)接通，并且胰岛素制剂的pH值等于或者稍稍大于7(从pH值＞8.5起引起皮肤刺激)，从而胰岛素带负电荷，那么所述移动或运输情况相似；所述胰岛素分子将在最外层的皮肤，角质层或茧皮作为中性的分子存在，并且不能继续渗透。对于借助离子导入的物质运输，待运输的活性物质带电是必要的。在肽的情况适用，只有那些等电点处于pH＜4.0或＞8.0的作为透皮的备选对象适用于离子导入。[4]