[发明专利]用于胃癌的诊断、预后和治疗的基于微RNA的方法和组合物

说明书

发明者：Carlo M.Croce，Fabio Petrocca，Andrea Vecchione

交叉参考相关申请

本申请要求2008年2月28日提交的美国临时申请61/067,445的权益，其全部公开内容明确地通过引用合并入本文。

关于联邦政府支助的研究的声明

本发明是在NCI基金CA76259和CA8134下由政府支助进行的。政府在本发明中具有某些权利。

本发明的技术领域和工业适用性

本发明总地说来涉及分子生物学领域。本发明的某些方面包括在胃癌相关病症的诊断、治疗和预后中的应用。

发明背景

不承认本部分中公开的背景技术在法律上构成了现有技术。

虽然胃癌的发病率在西方国家中从20世纪40年代至20世纪80年代下降，但其在整个世界上仍然是主要的公共卫生问题，其是世界范围内第二广泛诊断的恶性肿瘤并且在每年的所有癌症相关死亡中占12％(Uemura等人，2001)。95％以上的胃肿瘤为组织学上分类为肠类型或弥漫型的腺癌(Lauren P，1965)。肠肿瘤的发展已被表征为经由许多连续步骤的进展。特别地，两个事件是胃肿瘤发生的特征：E2F1的上调(Suzuki等人，1999)和TGFE抗性的发生(Ju等人，2003；Park等人，1994)。

E2F1是通过反式激活(transactivating)许多参与染色体DNA复制的基因(包括其自己的启动子)来促进G1/S转换的细胞周期的主调控剂(DeGregori，2002)。虽然E2F1的过表达本身是使细胞易于转化的致癌事件(Pierce等人，1999)，但当其在高于临界阈值上发生时，其也代表了有效的细胞凋亡信号(Lazzerini Denchi等人，2005)。

在另一个方面，转化生长因子-β(TGFβ)是在所谓的形态发生程序(上皮与间质区室之间的交流(crosstalk)的复杂系统，其指导胃肠细胞朝向增殖、分化或细胞凋亡)中起主要作用的细胞因子(van denBrink和Offerhaus，2007)。

尽管对治疗此类疾病的疗法进行了相当多的研究，但仍然难以有效地诊断和治疗它们，并且在患者中观察到的死亡率表明，需要改进所述疾病的诊断、治疗和预防。

发明概述

在第一方面，本文中提供了诊断受试者是否患有胃相关病症或处于发生胃相关病症的风险中，确定患有胃癌和/或相关病症的受试者的预后和/或治疗患有此类病症的受试者的方法，其包括：测量来自受试者的测试样品中至少一个生物标志物的水平，其中相对于对照样品中相应的生物标志物的水平，测试样品中生物标志物的水平的改变表示受试者患有所述病症或处于发生所述病症的风险中。

在某些实施方案中，测试样品中至少一个生物标志物的水平低于对照样品中相应的生物标志物的水平。

在某些实施方案中，测试样品中至少一个生物标志物的水平高于对照样品中相应的生物标志物的水平。

在某些实施方案中，差异表达的至少一个生物标志物选自图13-表1中所列的组。

在某些实施方案中，病症包括慢性胃炎并且至少一个生物标志物选自上调的miR-1和miR-155。

在某些实施方案中，病症包括慢性胃炎并且至少一个生物标志物选自下调的miR-205、miR-203、miR-202、miR-20和miR-26b。

在某些实施方案中，差异表达的至少一个生物标志物选自图14-表2中所列的组。

在某些实施方案中，病症包括胃腺癌并且至少一个生物标志物选自上调的miR-21、miR-223、miR-25、miR-17-5-p、miR-125b、miR-181b、miR-106a、miR-107、miR-92、miR-103、miR-221、miR-93、miR-100、miR-181、miR-106b、miR-191、miR-214、miR-130、miR-342、miR-222、miR-320和miR-99b。

在某些实施方案中，病症包括胃腺癌并且至少一个生物标志物选自下调的miR-136、miR-218、miR-212、miR-96、miR-339和miR-130b。

在某些实施方案中，差异表达的至少一个生物标志物选自图16-表3中所列的组：miR-21、miR-223、miR-25、miR-92、miR-107、miR-93、miR-106b、miR-17-5p、miR-181b和miR-106a。

在某些实施方案中，至少一个生物标志物包括miR-160b-25簇：miR-106b、miR-93和miR-25。