[发明专利]乙炔基环丙烷的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及式

的乙炔基环丙烷的制备的两步法，乙炔基环丙烷是药物活性成分合成过程中的一种中间体，药物活性成分如抗病毒剂：(-)6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，其是一种高效的人体免疫缺抗病毒(HIV)逆转录酶抑制剂(WO-A96/22955)。

背景技术

美国专利US-B-6552239公开的式I的化合物的合成方法是从环丙甲醛和重氮膦酸酯开始的。这一反应也被称为Seyferth-Gilbert炔合成。环丙甲醛是将(1，1-二氯乙基)环丙烷脱去两个氯化氢分子而制得。该方法的缺陷是：谐二氯化物的制备需要极端严格的条件(例如PCL₅)，并且每生产一当量的产品，将有至少两当量的卤化物废物不得不处理。

专利EP-A-0936207和专利GB-A-2355724都公开了一种环丙烷闭环方法。1，3-二卤丙烷与乙炔衍生物反应，所产生的戊炔在有机金属化合物(例如正丁基锂)存在时就会环化。在接下来的一个或者两个步骤中，就可以得到式I的化合物。这些从1，3-二卤丙烷开始的方法每生成一当量的产品，也生成至少两当量的卤化物废物。其另一个缺陷是，规模生产状态下的反应温度非常低，大约只有-70℃到-100℃。

在专利EP-A 922686公开的另一种方法中，两当量的甲醇直接从(1，1-二甲氧基乙烯基)环丙烷脱去。

专利US 6297410还公开了另一种方法，其中，在消除(elimination)过程中，烯炔副产品就产生了，并且副产品与产品极难分离。

专利US 6072094所述的方法涉及到一个顺反乙烯基硫醚混合物的消除步骤。所述的乙烯基硫醚的制备需要硅烷化试剂。由于初始物质的正反式平衡性质，产品不得不从两种不同的初始化合物中分离。既然实施最后的步骤使用了顺反式异构混合物，那么就会涉及到顺式和反式消除。然而，顺式消除的最佳反应条件不同于反式消除。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种制备乙炔基环丙烷的替代方法，该方法不需要非常低的温度，生成的卤化物废物很少甚至没有。最后，将建立一种方法，该方法最后的消除步骤是始于一种简单的化合物，而不是一种异构混合物。

根据本发明，上述目的是通过以下的步骤实现的。

本发明主张的是式

的乙炔基环丙烷的制备方法，其中，在第一步中，式

的(1，1-二甲氧基乙基)环丙烷与式

HSR¹        III

的硫醇进行反应，其中R¹选自C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳香基和芳烷基，其中每一个烷基、环烷基、芳香基和芳烷基可携带一个或者多个卤原子、硝基、氨基和/或选自C_1-6-烷基、C_1-6烷氧基和C_3-6环烷基的进一步的取代基，其中该种进一步的取代基可选地由一个或者多个卤原子取代，每一当量式II的化合物就有两当量的甲醇被脱去，并且获得式

的化合物，其中R¹的定义如上所述，

该发明方法的第二步中，式III的硫醇被脱去，以形成式I的化合物。

本发明方法相对于现有技术的一个优点是：在反应过程中，没有卤化物废物产生。

另一个优点是：不加热反应混合物，其第二个步骤也能实施。因此，产生不期望有的副产品的危险就减少了。另外，用本方法生产，其总体产率(按(1，1-二甲氧基乙基)环丙烷计算)是用专利EP-A 922686的总体产率的两倍多。

还有一个优点是：其消除步骤从一种单一的初始化合物开始。因此，异构混合物的问题就避免了。此外，本发明提供了一种利用廉价的试剂合成乙炔基环丙烷的有效方法。

不像专利US 6072094所公开的方法，其中(2-环丙基乙烯基)硫烷基苯的E-和Z-异构体的混合物脱去一当量的苯硫酚，以生产中等产率的乙炔基环丙烷，本发明的(1-环丙基乙烯基)硫烷基苯提供了一个更大空间可及性的质子，并且不涉及顺反式消除，因此，获得的产率更高。