[发明专利]制备口服给药的达比加群制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备任选呈药学上可接受的盐形式的式I活性物质达比加群酯(dabigatran etexilate)的新的药物制剂的改良方法，以及涉及该新的药物制剂本身。

发明背景

式I化合物可自现有技术获知，且首先公开于WO 98/37075中。它是一种强效的凝血酶抑制剂，可用于(例如)术后预防深部静脉血栓形成及预防中风，特别用于预防患有心房纤维性颤动患者的中风。WO 03/074056公开了特别有用的达比加群酯的甲磺酸加成盐(即：达比加群酯甲磺酸盐)。

该化合物通常为口服给药。具体而言，可使用所谓的丸粒(pellet)制剂，如在(例如)WO 03/074056中所公开。这些制剂为组合物形式，其中将含粘结剂和任选地隔离剂且包围核芯材料的活性物质层施加于大体上呈球形的核芯材料上，该核芯材料由药学上可接受的有机酸组成或包含上述有机酸。核芯层与活性物质层通过所谓的隔离层而彼此隔开。该类活性物质制剂的示意结构示于WO 03/074056的图1中。

本发明涉及可按工业规模使用的用于制备含达比加群的活性物质丸粒的方法，这使得可大规模制造该制剂。本发明的另一目的为提供以可再现品质制造制剂的方法。

根据WO 05/028468，达比加群酯的甲磺酸加成盐存在不同的多晶型形式。本发明的另一目的为提供可制造仅含有一种多晶型形式的活性成分达比加群酯甲磺酸盐的药物制剂的制造方法。

发明详述

根据WO 05/028468，达比加群酯的甲磺酸加成盐存在不同的多晶型形式。已惊奇地发现，达比加群酯甲磺酸盐的多晶型I由于其结晶性质而优于多晶型II。此使得多晶型I在活性成分制造过程之中及之后更容易分离并处理。因此，根据本发明，多晶型I为优选多晶型。

原则上，物质的不同多晶型形式性质不同(包括但不限于稳定性、效力、制造期间的加工性能等)。因此，原则上建议制造基本上仅含有一种多晶型的药物组合物。

因此，本发明涉及可制造基本上含有活性成分达比加群酯甲磺酸盐的多晶型I的药物制剂的制造方法。

本发明方法的特征包括一系列分步步骤。首先，自药学上可接受的有机酸制造核芯1。在本发明范围内，使用酒石酸来制备核芯1。随后通过喷雾隔离悬浮液(isolating suspension)2将如此获得的核芯材料1转化成所谓的经隔离的酒石酸核芯3。借助涂覆方法，以一步或多步将随后制备的达比加群悬浮液4喷雾于这些经涂覆的核芯3上。最后，将如此获得的活性物质丸粒5封装至适宜的胶囊中。

经隔离的酒石酸核芯3应当具有均匀、近似球形的几何形状。此外，其通过周围物质(satellites)所引起的潜在隔离缺陷(defects in the isolation)应最小。所谓的周围物质为附着至原本为圆形丸粒的外部且损害这些丸粒的原本近似球形的几何形状的小颗粒。理想的球形及低表面粗糙度对于酸敏感活性物质(如达比加群酯)而言尤为重要，其中由已剥离的周围物质或由酒石酸粉末的过大颗粒的过度粗糙表面所引起的隔离缺陷可导致储存稳定性及(因此)成品的耐久性明显受损。为此，就酸敏感性活性物质而言，施用具有高度可再现性且一贯高品质的隔离层也是必需的。

核芯1由酒石酸颗粒制备，该酒石酸颗粒的粒径(particle size)在0.2-0.8mm、优选在0.3-0.7mm、特别优选在0.4-0.6mm范围内(通过喷气筛分确定)，且上面喷雾有酒石酸与粘结剂的溶液。该溶液使用下述方法制备。首先在高温下(优选在30-70℃范围内、特别优选在40-60℃范围内的温度下)将酒石酸与适宜的粘结剂、优选与阿拉伯胶(阿拉伯树胶(gum arabic))一起溶解于水中。每加入1千克酒石酸优选使用0.1-0.3kg、特别优选0.15-0.25kg、尤其约0.2kg阿拉伯胶。每加入1千克酒石酸，水的量优选为0.6-1.0kg、优选0.7-0.9kg、尤其约0.8kg。