[发明专利]基因工程TSLPR抗体

说明书

发明领域

本发明一般地涉及胸腺基质淋巴细胞生成素受体(TSLPR)特异性抗体及其用途，特别是在炎性和过敏性炎性病症中的用途。

发明背景

免疫系统起作用来保护个体免受感染剂例如细菌、多细胞生物和病毒以及癌症的侵袭。该系统包括几种类型的淋巴样和髓样细胞，如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(DCs)、嗜酸性细胞、T细胞、B细胞和中性粒细胞。这些淋巴样和髓样细胞通常产生称作细胞因子的信号传递蛋白。免疫应答包括炎症，即，免疫细胞系统地积累或积累在身体的特定部位。反应于感染剂或外来物质，免疫细胞分泌细胞因子，其随后调节免疫细胞增殖、发育、分化或迁移。例如，当免疫应答涉及过多炎症，如在过敏性炎性病症中，其可以产生病理后果。

TSLP是诱导具有前异基因表型(proallogenic phenotype)的树突细胞介导的CD4⁺T细胞应答的免疫细胞因子(Gilliet et al.，J.Exp.Medicine 197(8)：1059-1063(2003)。TSLP参与过敏性炎症的起始(Watanabe et al.，Nature Immunology 5：426-434(2004)；Soumelis et al.，Nature Immunology 3：673-680(2002))。

TSLPR链是促红细胞生成素受体家族的成员，并且以低亲和力结合TSLP。TSLPR和IL-7Rα链的组合导致高亲和力结合并且导致STAT5激活和细胞增殖到TSLP刺激。

针对参与免疫疾病的一些抗原靶产生了抗体。体内使用抗体作为治疗剂的最显著的限制是抗体的免疫原性。由于大多数单克隆抗体来源于啮齿动物，在人类中的重复使用导致抗治疗性抗体的免疫应答的产生。所述免疫应答最低限度会导致疗效丧失，最大限度会导致潜在的致死过敏反应。降低啮齿动物抗体的免疫原性的最初努力涉及生产嵌合抗体，其中将小鼠可变区与人恒定区融合。Liu et al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：3439-43。但是，注射了人可变区与小鼠恒定区的杂合体的小鼠发生了针对人可变区的强抗-抗体应答，表明在这种嵌合抗体中完整啮齿动物Fv区的保留可能仍然导致患者中不希望的免疫原性。

通常认为可变区的互补决定区(CDR)环包含抗体分子的结合位点。因此，试图将啮齿动物CDR环移植到人构架区上(即人源化)，以使啮齿动物序列进一步最少化。Jones et al.(1986)Nature 321：522；Verhoeyen et al.(1988)Science 239：1534。但是，CDR环交换可能不能统一地得到具有相同结合特性的抗体作为抗体来源。可能也需要人源化抗体中构架残基(FR)，即，参与CDR环支持的残基来保持抗原结合亲和力。Kabat et al.(1991)J.Immunol.147：1709。尽管已经报道了一些人源化抗体构建体中CDR移植的使用和构架残基的保留，但难以预测特定序列是否将得到具有需要的结合特性(以及有时具有需要的生物特性)的抗体。参见例如Queen et al.(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA86：10029，Gorman et al.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：4181和Hodgson(1991)Biotechnology(NY)9：421-5。

本发明提供了基因工程TSLPR抗体以及其在治疗炎性病症，特别是过敏性炎性病症中的用途。

发明概述

本发明包括结合于人TSLPR的抗体。

在一个实施方案中，本发明包括特异性结合人TSLPR的结合化合物，所述化合物包含：(i)至少一个抗体重链可变区或其TSLPR结合片段，所述重链可变区包含至少一个选自SEQ ID NOs：1、2、3、73、7、8、9、13、14、15、19、20、21、25、26、27、31、32、33、37、38、39、43、44和45的CDR序列或任何所述序列的变体；或(ii)至少一个抗体轻链可变区或其TSLPR结合片段，所述轻链可变区包含至少一个选自SEQ ID NOs：4、5、6、74、10、11、12、16、17、18、22、23、24、28、29、30、34、35、36、40、41、42、46、47和48的CDR序列，或任何所述序列的变体。