[发明专利]mTOR抑制剂的盐形式

说明书

本申请要求美国申请第61/070062号(2008年3月19日)的优先权，美国申请第61/070062号的内容通过该引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及作为哺乳动物雷帕霉素靶激酶(mTOR，还称为FRAP、RAFT、RAPT、SEP)抑制剂的双环化合物。特别是，本发明涉及作为用于治疗癌症的mTOR抑制剂的融合双环化合物。

背景技术

已经显示，失调的mTOR活性的高水平与多种人类癌症和几种错构瘤综合征有关，所述错构瘤综合征包括结节性硬化症、PTEN相关错构瘤综合征和Peutz-Jeghers综合征。尽管雷帕霉素类似物作为mTOR激酶抑制剂用于癌症的临床开发，但是CCI-779在乳腺癌和肾癌患者中的临床结果是有限的。这很可能是因为雷帕霉素通过raptor-mTOR复合体(mTORC1)部分抑制mTOR功能。还已经发现，2/3乳腺癌患者和1/2肾癌患者耐受雷帕霉素疗法。最近发现rictor-mTOR复合体(mTORC2)，其以雷帕霉素无关方式参与AKT(S473)的磷酸化和PKC的调节，AKT(S473)在调节细胞存活中是重要的，PKC在调节肌动蛋白细胞骨架组织中起主要作用，mTOR这些活性的抑制对于更广泛的抗肿瘤活性和更好的效力而言是重要的。因此，希望开发作为mTOR激酶的直接抑制剂的新化合物，其将抑制mTORC1和mTORC2。

最近发现mTOR(通过mTOR2)磷酸化AKT(在S473)和调节PKC的雷帕霉素无关功能，AKT在调节细胞存活中是重要的，PKC在调节肌动蛋白细胞骨架组织中起主要作用，认为雷帕霉素对mTOR功能的抑制是部分的。因此，将完全抑制mTORC1和mTORC2两者功能的mTOR激酶直接抑制剂的发现是更广泛抗肿瘤活性和更好效力所需要的。在此，我们描述了mTOR激酶直接抑制剂的发现，其可用于治疗多种癌症和其他适应症，所述癌症包括乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、胸腺癌、GI道和淋巴瘤，所述适应症例如类风湿性关节炎、错构瘤综合征、移植排斥、IBD、多发性硬化和免疫抑制。

最近Tarceva(一种治疗NSCLC的EGFR激酶抑制剂)的成功和之前治疗CML的Gleevec的成功表明，可能开发出有效治疗癌症的选择性激酶抑制剂。尽管存在包括激酶抑制剂在内的几种抗癌剂，但依然持续需要改良的抗癌药物，并且希望开发具有更好选择性、效价或降低的毒性或副作用的新化合物。

因此，希望开发表现mTOR抑制的化合物以治疗癌症患者。而且，此类化合物可对其他激酶(例如PI3K、Src、KDR)有效，以增加对乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤、子宫内膜癌或其他错构瘤综合征的效力。

对于新的盐形式而言，希望它们在药物生产、制剂、贮存和使用方面提供有利的特征。例如，希望所述盐表现出有利的溶解度、吸湿度、稳定性、均匀性、重现性、纯度以及其他已知的标准。

US2007/0112005还公开了mTOR抑制化合物。本发明涉及mTOR抑制剂化合物的特定盐和形式、其制备、制剂和用途。

发明内容

在一些方面，本发明提供式(I)表示的化合物的盐和多晶型物：

下文进一步描述和详细说明。所述盐可以由US2007/0112005所述化合物制备，US2007/0112005还描述了它们的制备、生物活性和用途。US2007/0112005通过引用整体并入本文。本发明包括盐、多晶型物、其制备、制剂和治疗疾病的用途。

附图说明

图1：实施例1氨基丁三醇盐形式的XRPD图。

图2：实施例2钙盐形式的XRPD图。

具体实施方式

在一些方面，本发明提供式(I)表示的化合物的药学可接受的盐：

其中：

X₁和X₂各自独立为N或C-(E¹)_aa；

X₅是N、C-(E¹)_aa或N-(E¹)_aa；

X₃、X₄、X₆和X₇各自独立为N或C；

其中X₃、X₄、X₅、X₆和X₇的至少一个独立为N或N-(E¹)_aa；