[发明专利]包含霉酚酸的调节释放药物组合物及其方法

说明书

技术领域

本发明涉及调节释放药物组合物，所述调节释放药物组合物包含霉酚酸或其可药用盐、酯、多晶型物、异构体、前体药物、溶剂合物、水合物或其衍生物作为活性药剂，其中所述组合物在经历体外溶出时和/或体内给药时表现出双相释放曲线。该组合物基本上包含立即释放级份(IR)和至少一种延迟释放级份，并提供了这样的药物释放方式，即所述方式使得药物水平在延长时段内恒定地保持在高于治疗有效浓度(EC)但低于毒性浓度(TC)的水平。此外，药物的最大血浆浓度(C_max)与药物的最小血浆浓度(C_min)之间的差以及接着被定义为(C_max-C_min)/C_avg的通量，与已批准的霉酚酸组合物例如(霉酚酸钠)相比，相对较小。此外，本发明的组合物被设计成在体内以这样的方式释放霉酚酸，即所述方式使得它显著减轻或至少减少引起任何相关胃肠副作用的机会，而不损失所述活性药剂的生物利用度/效力。本发明还提供了制备这类剂型组合物的方法以及使用这类组合物的预防和/或治疗方法。本发明的组合物安全、有效、被充分耐受，可用于适用免疫抑制剂治疗的疾病/病症的处置例如预防、改善和/或治疗，特别是用于在例如移植后治疗或预防器官、组织或细胞同种移植或异种移植排斥，或用于免疫介导的疾病(自体免疫疾病)的处置。

背景技术

霉酚酸(MPA)在1896年首次分离，作为具有潜在商业利益的药物已经过广泛研究。已知它具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗银屑病和抗炎活性[参见例如W.A.Lee等，Pharmaceutical Research(1990)，7，161-166页以及其中引用的参考文献]。MPA的衍生物霉酚酸酯(MMF)在美国和其他地区已以商标名上市，作为立即释放形式的免疫抑制剂用于治疗或预防器官或组织移植排斥。包含霉酚酸钠的药物延迟释放组合物在美国已被批准上市。在研究中已得出结论，在等摩尔MPA剂量下，霉酚酸钠与MMF在治疗上是等效的。769.4mg霉酚酸钠与1000mg MMF相比含有等摩尔量的MPA[Progress in Transplantation；Jun 2004；Gabardi，S等]。霉酚酸钠盐是已知的，例如在南非专利68/4959中。美国专利Nos.6025391、6172107和6306900描述了包含霉酚酸盐的药物组合物，其中组合物包有肠溶包衣，从而防止霉酚酸盐在胃中释放，并在肠道的上部释放霉酚酸盐。但是，配制这种霉酚酸组合物的主要限制在于，尽管意在使用肠溶包衣以防止药物在胃中释放从而阻止相关的副作用，但在423例新生性肾同种移植接受者中获得的临床研究结果表明，GI不良事件的发生率使用霉酚酸钠时是79.8％，使用MMF时是77.1％(P＝NS)，并且由于GI毒性导致的剂量减低、放弃或暂时中断疗法的频率也是相当的。

表1：在受控的新生性和保持性肾研究中，在20％的患者中报告的不良事件(％)。

观察到的由MMF引起的胃肠效应的病因学由Behrend等进行了综述(霉酚酸酯胃肠副作用的病源学、发生率和管理(Adverse Gastrointestinal Effects of Mycophenolate Mofetil Aetiology，Incidence and Management)，2001)。作者得出结论，MMF的胃肠副作用主要与活性部分即MPA的C_max相关，而效力与AUC相关。几位其他作者也已报道，在MPA的血浆浓度(C30)与副作用之间存在关联性(在用霉酚酸酯治疗的肾移植患者中霉酚酸的药物动力学参数与副作用之间的关联性(Correlation of mycophenolic acid pharmacokinetic parameters with side effects in kidney transplant patients treated with Mycophenolate Mofetil)，Clinical Chemistry，2001，Mourad等)。

MMF与EC-MPS副作用的微不足道的差异(表1)可以归因于在两种情况下MPA的高C_max值。MMF(1g，每日两次)和EC-MPS(720mg，每日两次)的C_max值被发现分别是21.3和18.93μg/mL(Am J Transplant，2007，Budde等)。