[发明专利]制备浓缩胶束水溶液的方法

说明书

本发明涉及制备过饱和胶束溶液的方法，所述过饱和胶束溶液可用于制备具有低的水不溶性的生物活性分子的新型制剂。

药物研发项目中经常发现具有高的生物活性和导致低生物利用度的欠佳的物理性质的分子。物理化学性质(主要是溶解性和溶出度)的改变可能改变化合物的药效学和药代动力学性质。通常，性质例如溶解性、溶出度、吸湿性、稳定性和晶体习性的改变是通过形成可电离分子与各种药学上可接受的抗衡离子的盐来实现的。最近，已经对多晶型物和假多晶型物进行筛选，以便鉴别具有改善的理化性质的晶形。通常来讲，不同盐和多晶型物的晶体结构不同，并由此其物理性质不同。共结晶还提供了另一种鉴定新晶体材料的技术。

虽然传统上是寻找结晶盐，但是最近，已经对活性药物成分的无定形形式进行了研究。不同于由规则几何模式或晶格组成的结晶固体，无定形固体由随机朝向的分子组成。无定形固体的常见实例是玻璃和塑料。不同于结晶固体，无定形固体不具有确定的熔点并且具有比结晶形式更高的溶出度和更大的溶解度。在制剂中使用无定形固体的一个困难在于它们趋向于转变成更稳定的结晶形式。

用于改善溶解性和溶出度的其它技术包括通过晶体的微粉化和纳米化(nanosizing)来改变晶体性质。

本发明提供从两亲化合物制备超饱和胶束水溶液的方法，所述两亲化合物在水中的溶度积(K_sp)小于在水中的临界胶束浓度(CMC)，所述方法包括下列步骤：

a)将两亲化合物溶解在水可混溶(miscible)有机溶剂中；

b)加入水，并任选加入化学计算量的碱水溶液(aqueous alkaline)或碱金属氢氧化物或酸水溶液(aqueous acid)，以形成盐，从而提供均匀混合的含水溶剂体系；

c)在减压条件下、在引起有机溶剂蒸馏的温度下加热溶液，以得到过饱和胶束水溶液和低于0.5％的有机溶剂。

可以通过常规技术例如冻干法或冷冻干燥法进一步处理得到的过饱和胶束溶液，以提供能够被混合到常规剂型中的固体。

图1是喷雾干燥(图1a)和冷冻干燥(图1b)的按照实施例1中所述制备的I的二钠盐的浓缩胶束溶液的显微照片，其显示了两种干燥技术所得到的固体的不同形态学(morphologies)。

图2是通过喷雾干燥按照实施例1中所述制备的I的二钠盐的浓缩胶束溶液获得的固体的x-射线粉末图，其表明所述化合物不具有规则的晶体结构。

图3是按照实施例4中所述制备的喷雾干燥的化合物II的浓缩胶束溶液的显微照片。

图4是通过喷雾干燥按照实施例4中所述制备的化合物II的浓缩胶束溶液所得到的固体的x-射线粉末图。

如文中所用，短语“一个”或“一种”实体是指一个(种)或多个(种)所述实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。如此，在文中术语“一种”(或“一个”)、“一种或多种”和“至少一种”可以互换使用。

如在本说明书中所用，无论在过渡性短语或在权利要求书的主体中，术语“包含”和“包括”应理解为具有“开放式”的含义。也就是说，该术语可用短语“至少含有”或“至少包括”同义解释。当在方法的情况中使用时，术语“包括”指该方法包括至少所述的步骤，但是可以包括其它的步骤。当在化合物或组合物的情况中使用时，术语“包含”指该化合物或组合物含有至少所述的特征或组分，但是还可以包含其它特征或组分。

如文中所用，术语“任选的”或“任选”指随后描述的事件或状况可以发生，但不是必须发生，并且该描述包括事件或状况发生的情况和其中事件或状况未发生的情况。例如，“任选取代的”指任选取代的部分(moiety)可以结合氢或取代基。

术语“约”在文中用于意指近似、大约、大致或在附近。当术语“约”与数值范围联合使用时，它通过扩展边界至给数值之上和之下来改变所述范围。通常来讲，术语“约”在文中用于改变数值使其以20％的偏差高于和低于所述数值。

当结晶和无定形状态代表固体状态中分子序的极端，在所述极端之间，可能存有连续的部分有序的液晶状态(C.L.Stevenson等人.J.Pharm Sci.200594(9)：1861-80)。这些是具有分子序中间状态(特征在于部分或完全失去位置秩序(order)而保留组成分子的一定程度的取向秩序)的固体。