[发明专利]制备奈必洛尔的方法

说明书

描述

本发明涉及制备奈必洛尔的方法，更具体地说，涉及以下式的α-卤酮(可用于制备奈必洛尔的中间体)的立体选择性还原方法

奈必洛尔(下文称NBV)是等量的式(IA)的[2S[2R*[R[R*]]]]α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇](下文称d-NBV)

和其式(IB)的[2R[2S*[S[S*]]]]对映体(下文称/-NBV)

的混合物。

奈必洛尔的特征在于其β-肾上腺素能阻断性能并可以用于治疗原发性高血压。它具有基本性能并且可以通过用适合的酸处理而转变成其加成盐。其盐酸加成盐是市售的产品。

本领域已知，α，α′-[亚氨基-双(亚甲基)]双[色满-2-甲醇]分子结构的合成对于本领域技术人员是有挑战性的，因为其4个不对称碳原子产生了16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况下)或10种立体异构体的混合物(在对称取代的情况下)。从奈必洛尔结构中存在对称可以看出，可以产生总共10种立体异构体。

文献报道了制备奈必洛尔的数种方法。

专利EP145067(Janssen Pharmaceutica NV)描述了一种制备NBV的方法，该方法包括根据下列合成流程图合成色满环氧化物衍生物的非对映异构混合物：

用二氢双-(2-甲氧基乙氧基)-铝酸钠将由相应酸的酯化得到的6-氟色满甲酸乙酯还原成伯醇；使该产物与草酰氯反应，然后在-60℃下与三乙胺反应，得到相应的消旋醛，然后将其转化成作为(R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)立体异构体的混合物的环氧化物，所述立体异构体又分别以两种外消旋混合物(R，S)-、(S，R)-环氧化物(混合物A)和(S，S)-、(R，R)-环氧化物(混合物B)按色谱方式分离。

所述环氧衍生物代表该方法的关键中间体。

专利EP334429(Janssen Pharmaceutica NV)描述了与前述专利所报道的基本上相同的合成方法，并尤其涉及NBV的单一旋光异构体(R，S，S，S)和(S，R，R，R)的制备。

在该情况下，通过用(+)-脱氢松香胺((+)-dehydroabiethylamine)处理将6-氟色满甲酸拆分成单一对映体。分别将所述单一对映体转化成它们相应的环氧化物，得到了两种非对映异构体的混合物。下面的合成流程图描述了，例如S-酸衍生物的转化。

在相同申请人名下的共同未决专利申请PCT/EP2007/008549描述了合成6-氟色满环氧化物的改进的方法，该方法包括经由氧化锍叶立德转化2-卤-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙酮(下文，α-卤酮)中的6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-羧酸烷基或芳基酯；还原所述α-卤酮以产生相应的2-卤-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙醇(下文卤代醇)；和在碱存在下进行环化而产生分别为四种立体异构体(R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)的混合物的相应的环氧化物衍生物。

根据已知的技术进行这种还原反应。

具体来说，所述α-卤酮中间体的所述还原利用硼氢化钠在醇属溶剂存在下进行，所述醇属溶剂当中优选乙醇，任选地以水性混合物形式使用。

专利申请EP1803715和EP1803716(Cimex Pharma AG and University of Zurich)描述了制备呈外消旋形式的NBV和其纯对映体的备选方法。

该方法尤其打算提供为非对映异构纯的化合物的以下式的化合物

，其包含至少95％的RS/SR或RR/SS构型，其中PG是氢或胺保护基。所述提供式VIII的化合物包括制备以下式的外消旋化合物，

其中

LG是氯或溴原子；在溶剂中，并且任选在路易斯酸存在下还原式V的外消旋化合物以产生以下式的化合物的非对映异构混合物

形成以下式的化合物的非对映异构体的混合物，

使式VII的化合物的非对映异构体与NH₂PG反应而产生式VIII的为非对映异构体的混合物的化合物，和任选地在盐形成后，任选经由分级结晶将式VIII的化合物的非对映异构体与非对映异构体的混合物分离。

在所述方法中，描述了数种还原式V的中间体而以具有sin(RR/SS)或anti(RS/SR)构型的两种可能外消旋混合物获得式VI的化合物的方法。