[发明专利]光学活性二氢吲哚-2-羧酸或其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用作药物的合成原料等的光学活性二氢吲哚-2-羧酸及其衍生物的有效的制备方法。即，详细地说，涉及由式(1)表示的二氢吲哚-2-羧酸以高收率制备化学纯度和光学纯度均优良的光学活性二氢吲哚-2-羧酸、光学活性二氢吲哚-2-羧酸酯、光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸、或者光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸酯的方法。这些光学活性二氢吲哚-2-羧酸及其衍生物作为需要光学活性的药物等的合成原料是非常重要的。

(式中，取代基R表示甲酰基、乙酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、或者苄氧羰基)。

背景技术

作为光学活性二氢吲哚-2-羧酸的合成方法，包括：(1)使用生物催化剂将光学活性二氢吲哚-2-羧酸酯进行对映选择性水解的方法(参见例如非专利文献1)、(2)按照使用光学活性胺的非对映体法进行光学拆分的方法(参见例如专利文献1、2)、(3)使用不对称配体的合成方法(参见例如非专利文献2)。(1)的方法是在含水体系中进行反应，因此反应速度缓慢，反应收率低。(2)的方法中，作为光学拆分剂使用的光学活性胺的价格高，而且胺的回收精制步骤复杂，工业化时出现问题。(3)的方法仍处于研究阶段，存在所使用的配体的量太多、配体的制备方法复杂等诸多问题。

专利文献1：特开2004-182670号公报

专利文献2：特开平11-292844号公报

非专利文献1：Takashi Sugai等人，Bull.Chem.Jpn.，77，1021-1025(2004)

非专利文献2：Yoshihiko Ito等人，J.Am.Chem.Soc.，122，7614-7615(2005)

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的在于，提供一种能够解决以往技术的上述那些课题，能够简便地在工业上有利地制备光学活性二氢吲哚-2-羧酸及其衍生物的方法。

解决课题的方法

本发明人等为了解决该课题反复进行了精心的研究，最终完成了本发明。即，本发明人等发现，将式(1)表示的二氢吲哚-2-羧酸在其氮部位引入取代基而转化成式(2)表示的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸，然后将该式(2)表示的化合物用作底物，在含醇的有机溶剂中，与具有立体选择性的生物催化剂进行反应，由此，与直接使用式(1)表示的二氢吲哚-2-羧酸作为底物的情况相比，能够以高收率、以极高的立体选择性将二氢吲哚-2-羧酸的羧基酯化；而且，得到的光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸酯与另一对映异构的光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸的盐二者在有机溶剂层/水层之间的分配，与光学活性二氢吲哚-2-羧酸酯和光学活性二氢吲哚-2-羧酸盐在有机溶剂层/水层之间的分配情况相比，可以更容易地区分开来，因此能够容易地将光学活性物质分离；以及通过将获得的光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸酯和光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸(盐)进行水解和脱保护处理，能够在不降低光学纯度的条件下、以高收率提供包括光学活性二氢吲哚-2-羧酸(盐)或者光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸(盐)在内的光学活性二氢吲哚-2-羧酸类、或者包括光学活性二氢吲哚-2-羧酸酯或者光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸酯在内的光学活性二氢吲哚-2-羧酸衍生物，至此完成了本发明。

即，本发明涉及下述1～10项所示的、从式(1)表示的二氢吲哚-2-羧酸制备品质和收率均优良的光学活性二氢吲哚-2-羧酸或其衍生物的方法。

1、光学活性二氢吲哚-2-羧酸或其衍生物的制备方法，该方法是从式(1)表示的二氢吲哚-2-羧酸制备光学活性二氢吲哚-2-羧酸或其衍生物，其包括下述步骤(A)～(B)、下述步骤(A)～(C)、下述步骤(A)～(D)、或者下述步骤(A)、(B)和(E)：

步骤(A)：将式(1)表示的二氢吲哚-2-羧酸转变成式(2)表示的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸，然后在含醇的有机溶剂中，使用具有立体选择性的生物催化剂进行酯化，获得含有光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸酯和未被酯化的另一对映异构的光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸的组合物的步骤；

步骤(B)：将步骤(A)中获得的组合物与有机溶剂和碱性物质在水的存在下混合，分离成二层后，分别收集含有光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸酯的有机溶剂层、以及含有光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸或其盐的水层的步骤；

步骤(C)：对由步骤(B)中收集的有机溶剂层获得的光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸酯进行水解处理，获得光学活性的N-取代-二氢吲哚-2-羧酸的步骤；