[发明专利]多晶型

说明书

本发明涉及N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型及包含该多晶型的药物组合物及制备该多晶型的方法。本发明另外涉及该多晶型在治疗各种病症、尤其在治疗诸如慢性阻塞性肺病的炎症性病症方面的用途。

具有结构式(I)的化合物N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

公开于WO-A-06/018718中(参见第147页、第19-20行)。该化合物公开为p38 MAP激酶抑制剂的一类化合物的一种且由此用于治疗诸如慢性阻塞性肺病(COPD)的过敏性及非过敏性气道疾病。

如果将化合物开发为药物，则重要的是，提供一种可安全地大规模制备并纯化的化合物(通常称作药品)形式，其在储存时稳定且不降解。该特征通常发现于呈结晶且具有高熔点的药品中，高熔点结晶固体往往易于通过再结晶纯化且在储存时稳定。此外，药品必须适于根据预期给药路径调配为所选择的剂型。对于调配为适于吸入的干粉而言，为获得良好流动特征，不吸湿性尤为重要。在吸入领域中与常规赋形剂(例如，乳糖及淀粉)的兼容性是又一个强制性需求。此外，药品将通常需要处理以达到适于吸入的粒径且任何结晶型在此处理期间必须稳定以使最终产品的性质可预测并可靠。简言之，化合物是否适于作为药物而商业化取决于是否能发现具有根据预期给药路径决定的独特组合的性质的化合物的形式。

现在已可制备N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的结晶型(称作型B)，其所具有的独特特征使其可理想地用于以干粉调配物给药。此多晶型高度结晶、具有约226℃的熔点、基本上具有不吸湿性且可通过喷射研磨微粉化而不引发任何结晶型的改变。其是低能多晶型且不易于转化为该化合物的任何其他多晶型或水合/溶剂合形式。此外，其在与乳糖单水合物掺和且储存于热及潮湿的侵蚀性条件下时显示良好稳定性且乳糖掺合物在与标准干粉吸入器结合使用时可充分雾化。

因此，在第一方面中，本发明提供N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B。

本发明另外提供：用作药剂的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B；用于治疗TNF介导或p38介导的疾病的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B；N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B在制造用于治疗TNF介导或p 38介导的疾病的药剂中用途；包含N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B及药学上可接受的赋形剂的药物组合物；用于治疗TNF介导或p 38介导的疾病的药物组合物，其包含N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B；及治疗哺乳动物中TNF介导或p38介导的疾病的方法，其包括对有需要的哺乳动物给予有效治疗量的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B。优选的疾病是诸如哮喘及COPD(尤其COPD)等炎症性呼吸性疾病。