[发明专利]用于抑制和逆转血小板功能的活性药剂、组合物和方法

说明书

关于在联邦资助的研究和开发下完成的发明的权利声明

本发明获得了美国政府的支持，在国立卫生研究院的资助号R01HL077671下进行。美国政府对本发明享有一定权利。

背景

血小板、或凝血细胞，在止血中发挥根本性的作用，导致血凝块的形成。如果血小板数量过低，或者如果血小板机能障碍，可能发生过度失血。然而，血小板的活化和功能也与各种不同病理状况有关，例如中风、心脏病发作、肺栓塞、不稳定心绞痛、心绞痛、心房纤颤，以及与通往身体其它部分、例如手臂或腿的肢端的血管的阻塞有关的血栓形成(例如深部静脉血栓形成)。

血小板的功能可以由受伤，或由几种激动剂之一、包括凝血酶、凝血恶烷例如凝血恶烷A2和腺苷二磷酸(“ADP”)来引发。血小板活性与血小板扩散、血小板粘附、血小板聚集、α-颗粒释放以及凝血(血栓形成)中的一种或多种有关。能够抑制血小板活性(例如血小板扩散、粘附、聚集、α-颗粒释放以及凝血中的一种、多种或全部)的活性药剂和组合物，将可用于预防或治疗与血小板活性有关的严重病理状况的方法中。

发明简述

本发明提供了用于抑制和逆转血小板功能的活性药剂和组合物。在具体实施方案中，本文提供的活性药剂和组合物抑制或逆转由多种激动剂促进的血小板功能。本文描述的活性药剂抑制或逆转选自血小板扩散、粘附、聚集、α-颗粒释放和凝血的一种或多种血小板功能，在具体的实施方案中，活性药剂包含臂板蛋白(semaphorin)3E(“Sema3E”)多肽。例如，在具体实施方案中，活性药剂选自哺乳动物Sema3E多肽，例如人类或小鼠Sema3E，以及这些多肽的能够抑制或逆转血小板功能的衍生物、同源物和类似物。正如本文描述的，已经发现Sema3E不仅是血小板功能的有力抑制剂，而且Sema3E多肽还能够逆转血小板功能。本文描述的组合物包含一种或多种本文描述的活性药剂。在具体实施方案中，本文描述的组合物是药物剂型。

本文还提供了抑制或逆转血小板功能的方法。在具体实施方案中，方法包括施用活性药剂，其中施用这种活性药剂导致了血小板活性的抑制或逆转。在一个这样的实施方案中，施用的活性药剂是本文描述的活性药剂，活性药剂的施用导致选自血小板扩散、粘附、聚集、α-颗粒释放和凝血的一种或多种血小板功能的抑制或逆转。在另一个这样的实施方案中，施用本文描述的活性药剂抑制了Rap1b的活化，导致抑制了α_IIbβ₃整联蛋白的活化。在另一个实施方案中，施用本文描述的活性药剂促进了一种或多种丛蛋白(plexin)受体的活化，导致如本文所述一种或多种血小板功能的抑制或逆转。

在每个实施方案中，当施用活性药剂以抑制或逆转血小板功能时，这些活性药剂可以是本文描述的活性药剂，并且如果需要，可以在本文描述的组合物、例如药物制剂中使用。因此，在具体实施方案中，本文描述的用于抑制或逆转血小板功能的方法，包括施用活性药剂，该活性药剂选自哺乳动物Sema3E多肽、例如人类或小鼠Sema3E，以及这些多肽的抑制Rap1b的活化的衍生物、同源物和类似物。在其它实施方案中，本文描述的用于抑制或逆转血小板功能的方法，包括施用活性药剂，该活性药剂选自哺乳动物Sema3E多肽、例如人类或小鼠Sema3E，以及这些多肽的结合到一种或多种丛蛋白受体上、并在其上具有生物学活性的衍生物、同源物和类似物。

本文还描述了治疗与血小板功能有关的病理状况的方法。通过本文描述的方法治疗的病理状况，可以选自与血小板扩散、粘附、聚集、α-颗粒释放和凝血中的一种或多种有关的病理状况。这些病理状况的具体例子包括但不限于中风、心肌梗塞、不稳定心绞痛、心绞痛、血栓形成，包括深部静脉血栓形成、肺栓塞和心房纤颤。在一个实施方案中，本文描述的治疗方法，包括给患有由血小板扩散、粘附、聚集、α-颗粒释放或凝血中的一种或多种导致的病理状况的患者，施用治疗有效量的本文描述的活性药剂。在一个这样的实施方案中，方法包括给患有选自中风、心肌梗塞、不稳定心绞痛、心绞痛、血栓形成包括深部静脉血栓形成、肺栓塞和心房纤颤的病症的患者，施用治疗有效量的本文描述的活性药剂。在本文描述的方法中施用的活性药剂可以是多肽活性药剂，例如Sema3E多肽。例如，在一个实施方案中，本文描述的方法包括施用选自人类或小鼠Sema3E多肽，以及这些多肽的衍生物、同源物和类似物的哺乳动物Sema3E多肽，其中施用的多肽抑制或逆转了一种或多种血小板功能。