[发明专利]降钙素缓释微球组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种生物技术制药领域的组合物及其制备方法，尤其是一种降钙素缓释微球组合物及其制备方法。

背景技术

制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中有一部分药物需要长期给药才能治愈；还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成PLA剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病照，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等；基因重组技术用于治疗蛋白的表达和生产的20多年以来，到目前为止，已有30多个蛋白药物产品投入临床使用，近200个在审批和研发过程中，涌现出一批诸如安进(Amgen)、基因技术(Genentech)等一批新的大型医药公司。相对于蛋白大分子药物本身的快速发展，其剂型技术进展缓慢。一方面，蛋白大分子药物口服不吸收、体内半衰期短，需要注射给药；另一方面，许多何尔蒙、细胞因子类的蛋白药物治疗周期长，长期而频繁地注射成为必须，也影响患者顺应性的主要原因。缓释蛋白药物的剂型的研发，由于在制备微粒过程导致活性的损失诸如W/O/W法制备的微球易突释等缺点。发展制备具有活性保护的蛋白微球又可以提高包封率和减少突释的方法势在必行。人们为了减少突释研究了制备双层微球，但是到目前还是不能解决这一难题。

经对现有技术文献的检索发现，Meng Shi等人在该文献报道了利用W/O/W方法把牛血清白蛋白(BSA)和环孢霉素A(CyA)的包封在PLGA/PLA壳-核微球里。该文献利用W/O/W最见的复乳法来制备双层微球，而复乳法的油水界面是公认的蛋白杀手，导致水溶性的蛋白在该界面的聚集，同样致使包封率也不高，存在不完全释放和突释。[Morita T.，Sakamura Y.，Horikiri Y.，Suzuki T.，Yoshino H.，Protein encapsulation into biodegradablemicrospheres by a novel S/O/W emulsion method using poly(ethylene glycol)as aprotein micronization adjuvant，Journal of Controlled Release 69(2000)435？44]，(Morita T.等人在该文献报道了利用新S/O/W乳化法制备载蛋白微球。只是改变了表面活性剂以前报道较多的是用PVA，在这篇文献改用PEG。但是仍然不能克服包封率低，存在突释和不完全释放的缺点。[R.V.Diaz，M.Llabres，C.Evora.，One-month sustainedrelease microspheres of I¹²⁵-bovine calcitonin In vitro杋n vivo studies，Journalof Controlled Release 59(1999)55？2，R.V.Diaz等人报道利用W/O/W的方法制备的一个月牛降钙素微球进行了体内外评价的研究]R.V.Diaz等人报道了利用传统的复乳法水包油油包水(W/O/W)制备缓释降钙素缓释微球，但是该方法存在以下缺点：投药量巨大，包封率不高；高分子量的PLGA体外释放突释非常大(30％以上)；另一种释放方法虽然突释可以接受，但是不完全释放的问题十分的严重(高达50％以上的释放不出来)；低分子量的PLGA作包封材料制备的微球突释较低，依然存在不完全释放的问题(高达40％以上的释放不出来)。体内试验亦然错在突释严重的问题而且方法学可能存在问题，测定注射位置放射性的消除速率来代表药物的释放，并不一定准确。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种降钙素缓释微球组合物及其制备方法。本发明利用酸性高分子药用辅料、与酸性的高分子药用辅料预先微囊包或利用其亲水的性高分子辅料预先把降钙素包封，然后再微囊包制备成缓释微球。利用水包油-油包固体(S/O/W)制备微球，使制备的微粒表面光滑圆整，均匀度好，颗粒规整无粘连；包封率高，突释小，载药量高。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及的降钙素缓释微球组合物，其组分和重量百分比为：聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)为50％-99.8％、降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物为0.2-50％。

所述的降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物，其组分和重量百分比为：降钙素为0.01％-50％、硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖为50％-99.99％。