[发明专利]一种5-溴乙酰水杨酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体是涉及一种5-溴乙酰水杨酰胺的制备方法。

背景技术

5-溴乙酰水杨酰胺为制造心血管药物盐酸拉贝洛尔(柳胺苄心定)的重要中间体，其也 可用于其它有机合成。

盐酸拉贝洛尔是具有α、β受体阻滞作用的降压药，是临床应用中同时阻断α、β受体 的第一个具有代表性药物，因具有起效快、降压作用强、疗效确切的特点而成为欧美国家广 泛使用的抗高血压药物之一，该药一经问世便在世界各国迅速推广开来。该药适用于各种高 血压，尤其是对高血压危象安全有效，也适用于伴有冠心病的高血压及伴有心绞痛或心衰史 的高血压，同时也是专家推荐为治疗妊娠记血压的首选药物。盐酸拉贝洛尔的合成工艺路线 较多，比较主要的有3种合成方法，1)二苄胺法；2)1-甲基-3-苯基丙胺法；3)氨解法， 这三种合成方法都是以5-溴乙酰水杨酰胺为起始原料的，第1)种合成方法对5-溴乙酰水杨 酰胺的质量要求比较低，但是工艺难度大，限制了工艺的推广，第2)和第3)这两种合成方 法比较容易掌握，但是其对起始原料5-溴乙酰水杨酰胺的质量有比较高的要求，尤其是对采 用溴化法制备的5-溴乙酰水杨酰胺产品中5，5-二溴乙酰水杨酰胺和3，5-二溴乙酰水杨酰胺 这两个杂质的含量有严格限制。

随着高血压的药物的需求的不断增加，盐酸拉贝洛尔的市场需求也在不断增加，因此， 5-溴乙酰水杨酰胺的采购量也在逐年增加。

5-溴乙酰水杨酰胺的合成方法主要有两条：

(1)、傅-克反应法

是其最老的合成方法，水杨酰胺在三氯化铝催化作用下与溴乙酰氯发生反应生成目标产 品：

但是，溴乙酰氯性质活泼，质量不稳定，导致目标产品反应收率太低，一般只有42％左 右，且该工艺存在易造成设备腐蚀，“三废”污染严重等缺陷，很快便被淘汰。

(2)、溴化法

水杨酰胺在三氯化铝催化作用下与乙酰氯反应生成5-乙酰水杨酰胺，再与溴素发生溴化 反应得目标产品：

该工艺具有收率高、污染小的特点，是目前最常用的工艺。但是，该工艺还存诸如反应 条件苛刻、产物杂质难以分离等难点。盐酸拉贝洛尔新制备方法的推广，提高了5-溴乙酰基 水杨酰胺的质量要求。目前，对溴化法的改进大多集中在5-溴乙酰基水杨酰胺产品收率和质 量上，如徐娟娟等在《5-溴乙酰基水杨酰胺的制备》(参见 精细化工中间体[J]，2006， 36(2)：32-33)一文中报道的溴化法合成5-溴乙酰基水杨酰胺，以乙酸为溶剂使5-乙酰水杨 酰胺与溴素发生溴化反应生成目标产品，收率可达93.2％。但是，本发明的发明人按照该文 献记载进行操作，其一是该工艺无法重复，收率无法达到90％，一般只有80％；其二是该工艺 没用催化剂，溴素滴加过半，会产生反应突然引发、温度突升等问题，导致反应难以控制； 其三是此工艺目标产品中5，5-二溴乙酰水杨酰胺和3，5-二溴乙酰水杨酰胺这两个杂质的含 量都不会低于10％，即使用醇做进一步的精制处理，这两个杂质的含量还是比较高(一般有 5％左右)，这必将会导致目标产品5-溴乙酰基水杨酰胺收率的下降。

随着盐酸拉贝洛尔新制备方法的出现，即上述提到的2)1-甲基-3-苯基丙胺法和3)氨 解法来制备盐酸拉贝洛尔，这两个方法对5-溴乙酰水杨酰胺产品纯度提出了更高的要求，对 其杂质的含量有了更严格的限制(要求5，5-二溴乙酰水杨酰胺的含量≤0.5％，3，5-二溴乙 酰水杨酰胺的含量≤0.1％)。上述工艺显然无法达到对5-溴乙酰水杨酰胺新要求，满足市场 的需求。