[发明专利]奥硝唑药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及奥硝唑药物组合物及其制备方法，尤其是奥硝唑注射液及其制备方法。

背景技术

人体表面以及人体与外界相通的腔道粘膜表面寄生着为数众多的正常菌群，其中厌氧菌所占比例较大。他们在某些情况下可成为条件致病菌(如解剖屏障的机械损伤、正常菌群失调等)。由厌氧菌感染引起的感染涉及临床各科及人体各部位。厌氧菌感染有如下几个特点：一是感染多发生在粘膜或其他邻近部位，也可能侵犯远隔器官。例如，口咽粘膜的厌氧菌在一定条件下引起口炎，结肠直肠粘膜的厌氧菌在一定条件下引起结肠直肠粘膜脓肿，阴道粘膜的厌氧菌在一定条件下可引起阴道炎、会阴阴道脓肿。口咽粘膜的厌氧菌可以侵犯舌下、颌下、咬肌、口颊、腮腺、侧咽或咽后间隙引起感染，甚至可以通过耳咽管引起中耳炎，进一步通过上鼓室隐窝和入口扩展到乳突，引起乳突炎，或入脑引起脑膜炎、脑脓肿。口咽粘膜的厌氧菌也可以入肺引起肺脓肿，脓胸。二是厌氧菌的感染多为慢性感染。三是厌氧菌的感染多为内源性感染：即感染是由宿主自身的菌群引起的。四是多为混合感染，即由多种病原菌引起。临床上的各种感染都可能与厌氧菌感染有关。厌氧菌中最常见的病菌是革兰氏阴性厌氧杆菌-脆弱类杆菌，其次是梭菌和厌氧球菌。

滴虫是一种极微小有鞭毛的原虫生物。常寄生在阴道或口腔内。有研究者研究了阴道毛滴虫与宿主细胞的关系，发现虫体黏附、吞噬离体和在体两性宿主细胞现象相似。虫体嗜好寄生于阴道上部，因该处上皮表面有柱状细胞，富有PAS阴性黏原颗粒，微绒毛有利虫体黏附与吞食。虫体可释放水解酶进入被黏附的上皮细胞内。表明该虫子体具有一定的侵袭力，直接损伤泌尿道上皮。滴虫不仅发现在泌道系统，还常发现在口腔中。口腔滴虫感染与口腔疾病有密切关系。滴虫对人身体有危害是不可忽视的，所以治疗是非常重要的。

1955年nakamura发现了氮霉素(Azomycin，2-Nitro-inidazole，硝基咪唑)，1956年Horis确证它有杀虫活性而用于急性阿米巴和肝阿米巴的治疗、滴虫和肠梨形鞭毛虫的感染。1959年Cosart和Julou合成了以5-硝咪唑为基本骨架的甲硝唑[1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基米唑]，1978年WHO确立了甲硝唑为抗厌氧菌的基本和首选药物，至此5-硝基咪唑类药物的临床地位被确定了下来，一系列的衍生化合物被开发出来。其中在构效与甲硝唑结构密切关系最紧的是替硝唑、奥硝唑。通常人们也将甲硝唑称为第一代5-硝基咪唑类药、替硝唑为第二代5-硝基咪唑类药、奥硝唑为第三代5-硝基咪唑类药。最早在瑞士Roche公司生产奥硝唑并收载于1991年版捷克药典。

奥硝唑化学名称为：α-氯甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，分子式：C₇H₁₀CIN₃O₃，分子量：219.6；其化学结构式如下：

甲硝唑、替硝唑和奥硝唑三种化合物具有相同的母核2-甲基-5-硝基咪唑，正是由于母核上的硝基对于易感的细胞在无氧或少氧环境中的较低的氧化还原电位下，被电子传递蛋白质还原成氨基而具细胞毒作用，抑制其DNA的合成并使已合成的DNA降解，破坏其双螺旋结构或阻断其转录复制，使细胞死亡。专属厌氧菌，如拟杆菌属、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属、部分真杆菌属以及消化球菌和消化链球菌，原虫如毛滴虫、阿米巴原虫、贾第氏鞭毛虫、疥虫等都是对2-甲基-5-硝基咪唑这类化合物敏感生物。由于1位取代基的不同，使得三种化合物在活性上、副作用上有所不同，从大量的文献上显示奥硝唑是活性最强、副作用最小的2-甲基-5-硝基咪唑类化合物。

奥硝唑的治疗厌氧菌感染的有效率明显高于甲硝唑。研究者认为奥硝唑抗厌氧菌谱广，抗菌效力强，副作用小。奥硝唑进入易感的微生物细胞后，在无氧或少氧环境和较低的氧化还原电位下，其硝基易被电子传递蛋白还原成具细胞毒作用的氨基，抑制细胞DNA的合成，并使已合成的DNA降解，破坏DNA的双螺旋结构或阻断其转录复制，从而使病原体细胞死亡。临床上奥硝唑通常用于预防术后厌氧菌感染；治疗妇科、外科及口腔科与厌氧菌感染有关的急性感染；治疗重症阿米巴痢疾或阿米巴肝脓肿等。

奥硝唑口服制剂由于服用需经胃肠道，不仅具有首过效应而且2-甲基-5-硝基咪唑类药物的不良反应主要为胃肠道反应。注射液直接进入血液中，起效快，这是不争的事实。对于临床急病和重病，注射液能很快减轻或控制疾病。因此奥硝唑药品宜采用注射剂。