[发明专利]一种喹诺酮类化合物盐酸盐的结晶形式

说明书

技术领域

本发明涉及一种(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐的结晶形式、其制备方法及其在药物制剂中的应用。

背景技术

在下文中，式(I)的(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐是一种喹诺酮类化合物盐酸盐，可用于治疗细菌传染病：

中国专利CN1181381A公开了(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸化合物及其制备方法，但其仅给出(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备例，并未给出(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐的制备例，也没有给出任何盐的制备方法。所述专利说明书完全没有提及所述(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸的任何晶形。说明书中甚 至也没有给出(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸任何晶形的暗示。

目前没有任何文献报道结晶形式的(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐，而用于医药用途的(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐通常为粉末状固体，这样得到的粉末，其晶形是不明确的。更确切地说，该粉末可能是无定形的，也可能含有不同晶形的混合物。即使偶然形成了单一的晶形，但怎样进行结晶并能够获得确定的结晶形式，是不清楚的。

通常，具有相同化学组成但具有不同结晶结构和结晶形式的物质被称为“结晶形式物”。已知的许多有机化合物都具有其结晶形式物，这取决于重结晶溶剂和重结晶温度的不同，有时也受pH值和压力等因素的影响。对于药用化合物而言，其化学和物理稳定性表现的尤为重要，特别是在室温、潮湿和各种贮存条件下的稳定性，同时不同晶形的药用化合物在药效学上经常表现出不同的结果，所有这些性质在药物的商业发展过程中都具有重大意义。因此，研究那些更有利于药用特性的结晶形式物意义重大。

由于目前医药用途的(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐为粉末状固体，然而，制备药剂的前提是，对于存在不同晶形的活性化合物，用来制剂的是哪一种晶形，事先一定要清楚。此外，上述粉末状固体是吸湿性的。上述粉末状固体由于其松散而密度低，流动性能较差，所以进行药物加工时难以处理。另外，在实际生产中需要考虑到所生产的固体制剂中活性化合物的含量或稳定性、吸 湿性固体的处理，必要时需要特殊的加工技术和设备，以实现可重现的结果。

制药工业对于稳定的、形态均匀的高纯度活性成分这些成药所需的重要条件具有强烈的需求。从技术角度考虑，形态均匀的产物还有其他的优点。它们使得需要进行恒定过滤和干燥的产品制造过程成为可能。大规模地可以可重复地进行形态均匀的产物生产。形态均匀的产物更进一步的优点在于它们可以不需要特定条件而长期储存。

发明内容

本发明公开了如式(I)所示的(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐结晶形式及其制备方法：