[发明专利]水杨酸二甲双胍盐、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的水杨酸二甲双胍盐。该类盐化合物可用于制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、抗血栓药物、抗动脉粥样硬化药物或治疗代谢综合症药物。本发明还涉及该类盐化合物的制备方法。

背景技术

二甲双胍是一个口服治疗2型糖尿病的药物，其用于治疗2型糖尿病已经有50多年的历史，它属于双胍类降糖药，不刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。它主要用于肥胖的非胰岛素依赖型轻型的糖尿病病人，它一般的作用机理包括：(1)增加周围组织对胰岛素的敏感性；(2)抑制肝糖原异生，降低肝糖的输出；(3)可抑制肠壁细胞对葡萄糖的吸收。目前，二甲双胍以其盐酸盐的形式在临床上广泛使用，另外加上其颇具优势的价格，已越来越受到医患双方的青睐。但二甲双胍也存在一些副作用，其中肠胃道副反应(腹泻、呕吐等)占30％左右，其原因至少部分归结于它的极高的水溶性和在肠胃道很差的吸收性能(仅在小肠的十二指肠部位被吸收)。该药的吸收方式受它的阳离子化趋势的影响，因而倾向吸附于负电性的小肠内皮。二甲双胍的吸收具有饱和性，且很不完全。在通常的剂量和给药方式下，血药浓度在24-48小时内达到稳定态，并且通常小于1微克/毫升。在有对照的临床实验中，即便在最大给药剂量下，二甲双胍的最大血药浓度(Cmax)也不超过4微克/毫升。因此，为了降低二甲双胍的胃肠道副反应，有以下几种方案可供考虑：1)在服用二甲双胍的同时，服用安全有效的抗腹泻药，如思密达；2)制备二甲双胍的药学上可接受的脂溶性盐，以降低药物的水溶性，增加药物的胃肠道吸收，提高药物的生物利用度，进而抑制二甲双胍的胃肠道副反应。

水杨酸存在于自然界的柳树皮、白珠树叶及甜桦树中，可由水杨苷代谢得到。它被广泛应用于有机合成中，也是一种植物激素。它具有优秀的去角质、清洁毛孔的能力，安全性高，且对皮肤的刺激较果酸更低。高剂量的水杨酸盐或酯(4-10克/天)，包括水杨酸钠盐和阿司匹林，被用来治疗如风湿热和风湿性关节炎等炎症，并且曾被报道能降低血糖浓度。其作用机理可能是通过抑制核因子κB(NF-κB)和它上游的激活子IκB激酶β(IKKβ)。近年来研究表明，抑制IKKβ通路可能是通过影响胰岛素信号改善2型糖尿病和肥胖症的胰岛素抵抗(Science，2001，293(31)：1673-1677)。另外，美国糖尿病协会推荐2型糖尿病患者应严格坚持采用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防(International Journal of Diabetes in DevelopingCountries，2008，28(2)：165-175)。最新公布的一项临床研究结果显示：在一级预防中使用小剂量阿司匹林可显著降低二型糖尿病患者心脑血管事件死亡率，而并不增加出血性风险。而水杨酸正是阿司匹林(乙酰水杨酸)在体内生成的有效活性物质。

发明内容

本发明首次公开了式I所示的具有药用价值的新型水杨酸二甲双胍盐、其制备方法及医药用途，包括在制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、抗血栓药物、抗动脉粥样硬化药物或治疗代谢综合症药物方面的用途。水杨酸与二甲双胍成盐后既可以降低二甲双胍的水溶性，从而降低单独使用大剂量二甲双胍所带来的副作用，又可以增加水杨酸的水溶性，并在发挥水杨酸的降糖作用的同时，发挥其防治糖尿病患者胰岛素抵抗及心脑血管并发症的功效。

本发明涉及如下式I所示的化合物：

在式I中，水杨酸作为盐的阴离子形式存在，提供羧基负离子，二甲双胍作为盐的阳离子形式存在，提供铵基正离子，两者以离子键结合。

n代表二甲双胍的个数，n＝1/4、1/3、1/2、1或2。

上述式I所示化合物中优选化合物的特征在于：

二甲双胍与水杨酸成盐，两者的比例为1/3、1/2、1或2。

式I所示的更为优选的化合物的特征在于：

二甲双胍与水杨酸成盐，两者优选的比例为1/2或1。

本发明的化合物可用下列方法制备得到：

a、将水杨酸与二甲双胍游离碱在溶剂中进行成盐反应，反应温度为0℃至150℃，优选温度为20℃至100℃。所采用的溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、水、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正丁烷、环己烷、苯、甲苯或上述溶剂任选的混合溶剂，优先采用甲醇、乙醇或丙酮作为溶剂。