[发明专利]一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别是涉及一种注射用更昔洛韦冻干制剂 及其制备方法。

背景技术

近年来，抗病毒类药物逐步发展，现已成为国内外医药市场上令 人瞩目的活跃品种之一，抗病毒药物在世界抗感染药物市场中仅次于 抗生素，位列第二，其销量连年猛增。抗疱疹病毒药品在抗病毒药品 市场中占有重要地位。在抗疱疹病毒药品市场中，目前抗疱疹病毒药 物已发展到第三代，更昔洛韦为第二代抗疱疹病毒药物。

更昔洛韦冻干制剂通用名称：注射用更昔洛韦；英文名称： Ganciclovir for Injection；成份：更昔洛韦；化学名称为9-(1，3-二 羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤；分子式：C₉H₁₃N₅O₄；分子量：255.23； 其化学结构式如下：

性状：本品为白色疏松块状物或粉末；有引湿性。适应症：(1) 预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病 毒病。(2)治疗免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)发生的巨细胞 病毒性视网膜炎。规格：(1)50mg，(2)250mg。

更昔洛韦是核苷类抗病毒药，可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺 入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。该品种有骨髓 毒性，由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗巨细胞 病毒感染的首选药物。更昔洛韦还是目前最广谱的抗DNA病毒药物 之一，广泛用于多种病毒感染的治疗。

更昔洛韦冻干粉针剂为更昔洛韦加适宜赋形剂的无菌冻干品，为 白色或类白色的冻干块状或粉状物。按平均装量计算，含更昔洛韦 (C₉H₁₃N₅O₄)应为标示量的90.0％～110％。

更昔洛韦冻干制剂的生产流程为：药液配制-灌装半加塞-冷冻 干燥-压塞轧盖-目检-包装。现已有的生产工艺主要有两种：

方法1

(1)处方组成：更昔洛韦50g；氢氧化钠9.83g；右旋糖苷50g； 甘露醇50g；注射用水加至3000ml。

(2)溶液配制：称取处方量更昔洛韦、右旋糖苷、甘露醇和氢 氧化钠，加入适量注射用水中，控制溶液pH值10.5～11.5，搅拌使 溶解成澄清的溶液。加入0.5％针用活性炭，搅拌30分钟后，经0.22 μm微孔滤膜滤过，滤液加注射用水至总量，中间体检测合格后，经 0.22um的滤膜滤过，待灌装。

(3)冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶3ml(50mg规格)分装 于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，3小时降温至-45 ℃，并于-45℃保温6小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束 后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温 度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与 板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温6小时，当制品 温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、包装。

方法2

(1)处方组成：更昔洛韦250g；氢氧化钠7.83g；乳糖20g；右 旋糖苷50g；加注射用水至5000ml。

(2)生产工艺操作过程：将称定的乳糖、右旋糖苷加入适量注 射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液①。将称定的氢氧化钠加入适量 注射用水中溶解，加入更昔洛韦搅拌，控制pH值10.5～11.5，得溶 液②。合并溶液①、溶液②，加入配制体积0.5％的活性炭，煮沸30min， 经过滤脱炭处理后，补加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至贮 罐，半成品检验合格后，待灌装。

(3)冷冻干燥：半成品药液按每瓶5ml分装于10ml管制瓶中灌 装、管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45 ℃保温8小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空 泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保 温12小时，升温至0℃继续保温4小时，当制品温度与板层温度接 近时，继续升高板层温度至30℃并保温8小时，当制品温度与板层 温度再次接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、目检、包装。

但是上述工艺均存在下述问题：