[发明专利]口服药理活性剂组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于口服药理活性剂的组合物，提高口服给药的生物利用度的方法以及通过口服施用本发明的药物组合物治疗和/或预防哺乳动物、尤其是人类疾病的方法。

背景技术

口服是患者顺应性最好的一种给药途径，但随着生物技术的发展，蛋白多肽类药物在临床上的应用越来越广泛，如降钙素、胰岛素、胸腺素等都是临床常用的多肽药物，目前主要通过注射给药，患者顺应性差。口服剂型易被患者接受，但此类药物口服的最大问题是机体的物理、化学和生物学屏障影响其递送。物理屏障如黏膜以及到达靶点之前必须穿过的各种不同的器官、组织；化学屏障如pH的变化、脂质双层膜和降解酶等；生物学屏障如细胞吞噬、膜转运通道等。因此，降钙素等大部分多肽的生物利用度通常都低于10％。此外，一些难于透过胃肠道粘膜和/或在胃肠道中不稳定的其他药理活性剂的口服吸收很差。为此，目前人们把研究的重点放在克服两个障碍上，即如何提高上述药理活性剂的生物膜透过性和抵抗胃肠道酶的降解。

美国专利No.5773647和5866536、WO 00/59863、CN 03818295.5、CN 01820142.3、CN200480017406.5公开了含有修饰氨基酸的口服递送降钙素的药物组合物，大大提高了降钙素的生物利用度。制剂的制备工艺复杂、成本高。CN 200610097474.8公开了含有吸收促进剂的降钙素口服肠溶组合物及其制备方法，有效提高了降钙素在肠道的吸收。该制剂的制备工艺复杂、成本高。CN 200910052683.4公开了降钙素口服固体脂质纳米粒制剂及其制备方法。该制剂的制备工艺复杂、难于工业化生产且使用了有机溶剂。

因此，仍需要研制出一种制备工艺简单、成本低、具有更高口服生物利用度的药理活性剂如降钙素的组合物。

发明内容

一方面，本发明涉及一种用于口服药理活性剂的组合物，该组合物能大大提高药理活性剂、特别是蛋白多肽类药物的口服生物利用度。其包含药理活性剂及由分散剂、辅助稳定剂、疏水性介质、水及任选其他辅助剂构成的透明溶液。

另一方面，本发明涉及一种提高药理活性剂的口服生物利用度的方法。该方法包括向需要所述药理活性剂的个体施用有效量的本发明组合物。

此外，本发明涉及一种治疗和/或预防骨相关疾病和/或钙失调的方法。该方法包括给患者施用治疗有效量的本发明组合物，其中的药理活性剂是降钙素。

本发明的组合物为稳定的溶液剂形式，其包括作为活性成分的药理活性剂。本发明的组合物不仅解决了药理活性剂在胃肠道中的稳定性问题，足以满足临床使用的剂量要求，而且还显著提高了药理活性剂的胃肠黏膜的透过性，产品稳定性好。该药理活性剂包括但不限于蛋白质、多肽、激素、多糖、碳水化合物，以及它们的混合物。

药理活性剂的例子包括但不限于一切来源的下述活性剂：干扰素、白介素、胰岛素、肝素、降钙素、万古霉素、去甲万古霉素、去铁敏、甲状旁腺激素、蛋白酶抑制剂、超氧化物歧化酶、尿激酶、蚓激酶、链激酶、天冬酰胺酶、尿酸氧化酶、胰蛋白酶、水蛭素、脑啡肽、内啡肽、缓激肽、杆菌肽、短杆菌肽、胸腺肽、胸腺五肽、脑钠肽、奥曲肽、血管作用肠肽、凝血酶抑制剂、抑肽酶、降纤酶、葡糖脑苷酯酶、促红细胞生成素、抗原、单克隆抗体、生长激素、促生长素抑制素、促肾上腺皮质素、促性腺激素释放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、促黑激素、催产素、促胃液激素、脂肪肾上腺皮质激素、血管皮质激素、前房促尿钠泄激素、吞噬细胞增强激素、生长激素、分泌素、促胰酶素、缩胆囊素、血管紧张素、胸腺素、胸腺生成素、胸腺刺激素、胃动素、血小板生成素、前列腺素、后叶加压素、血管舒缓素、血管内皮抑制素、抗微生物剂，胰岛素样生长因子、神经生长因子、生长激素释放抑制因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、干细胞生长因子、转化生长因子、骨形态形成因子、血管形成因子、血管形成抑制因子、胸腺体液因子、血清胸腺因子、肿瘤坏死因子、菌落刺激因子、凝血因子、核酸等，以及上述化合物的类似物、片段、模拟物、衍生物、或聚乙二醇修饰的衍生物，或它们的组合。优选水溶性大分子药物。