[发明专利]作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种血液净化装置，特别涉及一种作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置。

背景技术

人体内分子量小于3000Dalton，可通过细胞膜扩散进入血液且也可通过常用半透膜的物质称为低分子物质。

人体内的特定低分子物质有时需要被选择性减少或清除，以治疗相关疾病或防止肝衰、肾衰、代谢疾病、特殊肿瘤等相关疾病的发生，具体而言主要有以下四种情况：(1)遗传因素造成特定代谢途径缺失使需被代谢转变甚至被排泄的特定内源性低分子物质积累，造成组织器官损害或个体生长发育障碍或异常；(2)各种病理生理所致人体肝脏或肾脏功能障碍，使体内应被代谢或排泄的特定内源性低分子物质积累，造成组织器官的损害或个体的生长发育障碍或异常；(3)各种原因造成特殊外源性低分子物质在体内积累，并造成组织器官的损害或个体生长发育障碍或异常；(4)正常生理水平下血液中特殊低分子物质的供应是病变组织病变恶化的前提，降低血浆中这些低分子物质的水平有利于降低病变组织的恶性程度甚至阻断病变发展过程时。

现有技术中，减少或清除血液中特殊低分子物质主要有以下两种方法：

第一种为物理方法，即利用细胞的体积大且蛋白质等大分子不能透过半透膜等性质，通过透析收集血液中的低分子物质并通过体液交换排出体外，从而减少血液中这些低分子物质。所用装置主要是连续性血液透析设备，这是目前人工肝或人工肾等多器官辅助支持系统的主要类型。现有的连续性血液净化设备通常由联通血液的管道与输送泵系统、通过弥散或对流收集低分子物质的血液净化滤器、体液补充与平衡系统等三个基本功能模块组成，有时还可将细胞分离和血浆蛋白分离的功能分开设置成两部分以促进血液中致病有关蛋白质的清除，如致炎细胞因子的清除等，从而提高通过血液净化进行治疗的效果；通常这些装置都需要精细的电子监控系统以检测血压和漏血。这种方法的缺陷是没有选择性，人体所需的很多低分子物质都会被同步清除或减少。因此，这类血液净化装置都必须包含精度非常高的体液量平衡与体液成分补充系统，使得装置很复杂而成本很高，置换过程中体液消耗量很大，设备无法随身携带，主要用于临床的重症监护治疗室(ICU)或具有体液置换供应系统的集中场所。

第二种为化学方法，主要包括以下两种亚类：(1)第一亚类使用低分子物质作为药物，这类药物和需减少或清除的低分子物质反应并将其转变成无毒害或人体可耐受的低分子产物、或作为辅助性底物用于促进体内的酶催化转化使得需被减少或清除的低分子物质转变成无毒害或人体可耐受甚至对人体有益产物的低分子产物、或用于活化体内的特殊酶蛋白质等生物大分子。这类低分子药物的代表是治疗重金属离子中毒的1，3-二巯基丙醇、促进失活胆碱酯酶复活的解磷定、促进胆红素等非营养物质代谢的还原型谷胱甘肽等。这些药物的主要缺点是选择性不高、效力有限甚至给药量较大时副作用较大。目前这类药物主要通过静脉注射或口服给药。(2)第二亚类使用酶蛋白大分子作为药物，利用酶蛋白的特殊催化作用将对应的低分子物质选择性减少或清除，这类酶蛋白药物目前主要通过静脉注射或其它合理方式给药，且这类酶蛋白主要在血液中通过催化反应将需清除的低分子物质选择性地转变成无毒害或人体可耐受甚至对人体有益的低分子产物。这类酶蛋白大分子药物的代表是治疗高尿酸血症相关疾病(如痛风)的尿酸酶、治疗某些肿瘤的天冬酰胺酶和精氨酸脱亚胺酶、治疗苯丙酮尿症的苯丙氨酸羟化酶、清除血液中可卡因的胆碱酯酶或可卡因酯酶、有机磷农药中毒后清除有机磷农药的胆碱酯酶或对氧酯酶等。这类酶蛋白大分子药物用于降低或清除血液中特定低分子物质的主要优势是选择性高，基本不影响体内其它低分子物质的水平，只要用量恰当则治疗的效力可满足要求。这类酶蛋白大分子药物的主要缺点是其大多依赖于静脉注射给药，其制剂需要非常高的纯度而成本很高，制剂质量要求很高而且技术难度很大，更麻烦的是多数这类酶蛋白属于外源蛋白或本身不暴露于免疫监视系统的蛋白质，在体内有免疫原性而易被免疫系统清除，造成其循环半衰期很短、用药量很大而加大了成本，而免疫原性还容易造成相应的毒副作用。通过聚乙二醇(PEG)等亲水聚合物修饰可消除大部分药用酶蛋白大分子的免疫原性，但这造成药物成本更高，制剂工艺更复杂，且聚乙二醇修饰后药用酶蛋白的比活性都会下降。对于在血浆中因为最适pH偏差较大等原因比活性更低的这类酶蛋白大分子药物，如尿酸酶或精氨酸脱亚胺酶，其用量更大。目前用高PEG修饰度的尿酸酶静脉注射给药治疗痛风时(每次10mg左右，每月一次)，人体会产生抗PEG抗体，这对治疗需要连续用药的痛风等疾病非常不利。因此，减少或清除体内血液中特殊低分子物质的药用酶蛋白的给药途径是目前难以解决的技术问题。理论上，还有第三种亚类，即用亲水聚合物大分子同血液中需要被减少或被清除的低分子物质反应以消除这些低分子物质的不利生理作用，但目前这类大分子很少用，而且制剂要求同酶蛋白类大分子相同，成本很高。