[发明专利]一种眼用凝胶剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及可用于治疗青光眼的眼用凝胶剂，具体涉及含有活性成分拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐的眼用凝胶剂。

背景技术

青光眼通常被定义为一组威胁和损害视神经视觉功能，主要与病理性眼压升高有关的临床征侯群或眼病。眼内压的升高是青光眼视神经损害进展中的一个重要因素。如果眼压超过了眼球内组织，尤其是视网膜视神经所能承受的限度，将给眼球内各组织(包括角膜、虹膜和晶状体)，尤其是视神经视功能带来损害，最典型和最突出的表现是视神经乳头的凹陷性萎缩和视野的特征性缺损缩小。如不及时采取有效的治疗，视野可能全部丧失，终至失明。青光眼中眼压升高的病理生理过程主要有三个方面：睫状突生成房水的速率增加，房水通过小梁网途径或葡萄膜巩膜途径流出的阻力增加，以及表层巩膜的静脉压增加。绝大部分部分青光眼是因房水外流阻力增加所致。针对青光眼的可能病因机制，目前临床上的有效措施就是采用各种方法，使被扰乱的房水循环重新恢复平衡，控制病理性眼压，达到每个个体的安全靶眼压水平，阻止和预防视神经的损害，保护视功能。降低眼压是目前已经证实的青光眼有效治疗方法。目前应用的眼压降低药物包括拟胆碱作用药物、β肾上腺素受体激动剂、β肾上腺素受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、α肾上腺素受体激动剂和前列腺素类药物。其中β肾上腺素受体阻滞剂通过阻断位于睫状体非色素上皮细胞上的β₂肾上腺素受体来减少房水生成，是应用最广泛的降眼压药物；前列腺素类药物通过降解睫状体肌间隙的胶原结缔组织来增加葡萄膜巩膜途径房水引流，是目前最有效的眼局部降眼压药物。

由于慢性高眼压及持续高眼压后期所致视野缺损的产生具有隐匿性和渐进性，特别在原发性开角型青光眼，因早期临床表现不明显或没有特异性而不易发觉，一旦发现视力下降而就诊时，往往已是病程晚期，视野缺损严重。对于此类患者，有必要制定一个根本的降低眼压的治疗方案，但是常规的眼压降低药物常常不足以获得适当的结果，此时需要选择生理作用不同的降眼压药物联合应用。噻吗洛尔为β肾上腺素受体阻滞剂中最常用的降眼压药物，拉坦前列素为前列腺素F_2α衍生物中副作用较轻、降眼压效果较强的药物，其复方制剂拉坦噻吗滴眼液已于2001年起分别在瑞典、英国等多个国家批准上市，并于2008年在中国批准上市。然而，青光眼在老年人中的发病率较高，而噻吗洛尔具有心血管系统和呼吸系统的不良反应，因而拉坦噻吗滴眼液的临床应用存在安全隐患，限制了其应用。

因此，临床上仍然需要一种用于拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐给药的新型给药技术，以降低两种活性成分经眼合用时，噻吗洛尔所致的全身不良反应，提高其使用效率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的治疗有效、不良反应小并且有望提高药物生物利用度的用于治疗和/或预防眼病特别是青光眼的包含拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐的眼用凝胶剂。

本发明人意外地发现，将拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐制成包含凝胶基质和表面活性剂的凝胶剂，不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且全身不良反应非常小。本发明基于上述发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种眼用凝胶剂，其包含治疗和/或预防有效量的拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐(例如其可药用盐，特别是例如噻吗洛尔或其盐)、凝胶基质剂、表面活性剂、和水。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的一种或多种：纤维素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶(Gellan Gum)、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。在一个实施方案中，所述的纤维素衍生物包括但不限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素，优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，更优选羟丙基甲基纤维素2910。在一个实施方案中，所述的交联的丙烯酸聚合物包括但不限于卡波姆、聚卡波菲。在一个实施方案中，所述的在一个实施方案中，所述的卡波姆选自卡波姆980、卡波姆971、卡波姆941、卡波姆973、卡波姆940、卡波姆934，优选卡波姆980。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的一种或多种：卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是卡波姆与聚乙烯醇的组合。在一个实施方案中，所述的卡波姆与聚乙烯醇的组合是卡波姆与聚乙烯醇以重量比1∶0.5至1∶10的组合，优选为以重量比1∶1至1∶5的组合。